[发明专利]用于制备瑞舒伐他汀缩丙酮钙的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。

背景技术

本发明涉及用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的强效抑制剂的化合物和药物组合物、含有这种化合物的药物组合物、以及使用这样的药物组合物抑制胆固醇生物合成的方法。

他汀类药物目前是降低处于心血管疾病风险中的患者血流中LDL水平的最为治疗有效的药物。在血流中的高水平低密度脂蛋白(LDL)与阻碍血液的流动并且能够使血栓破裂或促进血栓形成的冠状动脉损伤有关。众所周知，HMG-CoA还原酶的抑制剂在降低血浆胆固醇水平方面是有效的，尤其是降低人体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。(cf.M.S.Brown和J.L.Goldstein，New England Journal of Medicine，305，No.9，515-517(1981))。现在，已经确定的是，降低LDL-C水平能够保护人们不会患上冠心病(cf.Journal of the American Medical Association，251，No.3，351-374(1984))。

发明目的

本发明的主要目的是提供一种用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。

本发明的另一个目的是提供一种用于制备(3R，5S，6E)6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸钙盐(瑞舒伐他汀缩丙酮钙(或瑞舒伐他汀丙酮化物合钙，Rosuvastatin acetonide calcium))的方法。

发明内容

因此，本发明提供了式I的化合物

用于制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括，在适合的溶剂中使(6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯与氢氧化钠反应；以及用适合的钙盐处理由步骤a获得的化合物并分离式I的化合物；以及治疗高胆固醇血症的方法，包括给予单位剂量形式的式I的化合物。

具体实施方式

本发明涉及式I的化合物

本发明涉及一种用于制备权利要求1所述的式I化合物的方法，包括：在适合的溶剂中使(6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯与氢氧化钠反应；以及用适合的钙盐处理步骤a中获得的化合物并分离式I的化合物。

在本发明的另一种实施方式中，适合的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈和1-丙醇的组。

本发明的又一种实施方式中，适合的钙盐选自醋酸钙、氢氧化钙和氯化钙的组。

本发明涉及一种治疗高胆固醇血症的方法，包括以单位剂量形式给予式I的化合物。

根据本发明，提供了(3R，5S，6E)6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸钙盐(瑞舒伐他汀缩丙酮钙)。其是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的强效抑制剂。尤其是，本发明提供了结构式I的化合物。

另一方面，本发明提供了用作降血脂药或降血胆固醇药的药物组合物。本发明是通过用碱金属氢氧化物水解(6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯以生成盐，并进一步与钙盐反应以生成式I的化合物。

本发明的化合物是(3R，5S，6E)6-{2-[4-(4-氟-苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸钙盐(瑞舒伐他汀缩丙酮钙)和下文所示的式I，该化合物是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂并且用作药物制剂，例如用于治疗高血脂症和高胆固醇血症以及其中涉及HMG CoA还原酶的其他疾病或病症的药物制剂。

本发明的化合物可以常规药物组合物的形式给予需要治疗涉及HMGCoA还原酶的疾病的温血动物，尤其是人类。本发明还涉及用于制备该药物组合物的方法。

瑞舒伐他汀缩丙酮钙