[发明专利]含有醋酸的血管内留置导管的锁定溶液及容纳有该锁定溶液的容器

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑菌效果的导管锁定溶液以及容纳有该锁定溶液的容器，所述锁定溶液是注入到留置在患者的血管中的导管的内腔内的溶液。

背景技术

院内感染威胁患者的生命，并且对于医院来说延长了入院时间，除此之外还花费过多的医疗费，因此，成为了近代医疗中应解决的重要的课题。院内感染的途径主要是(1)制备药剂时的药剂污染、(2)药剂给药途径的污染。作为防止上述污染的对策，或者为了减少(1)的药剂污染的机会而使用预先填充在注射容器中的制剂，或者为了减少(2)的给药途径的污染，正在开发流路封闭化的医疗器具。

血管内留置导管是为了将输液制剂、药剂向血液中进行给药而插入血管的管。在医疗现场，作为进入血管的途径，频繁利用末梢静脉导管、中心静脉导管，这些导管是血管留置导管的代表例。该血管内留置导管作为院内感染源而被视为问题。例如引起由血管内导管导致的局部性感染、或血流感染、败血症等。作为其对策，进行制定方针(下述非专利文献1)等各种努力。作为其对策之一，在经由该血管内留置导管长期性地接受输液的患者的情况下，由于沐浴、就寝等原因，日常性地进行在留置静脉留置导管的状态卸下输液管，此时为了防止导管的闭塞而实施导管锁定。

导管锁定是指作为导管锁定溶液，将生理盐水、用生理盐水稀释的肝素填充到导管内，一般封入约24小时的操作。导管锁定溶液大多使用具有抗凝血作用的肝素生理盐水，但是在末梢静脉导管的短时间的锁定中也有使用生理盐水的情况。利用导管锁定溶液来锁定的导管在血管内的留置具有可以减少对患者的针刺频率，另外，减少医疗从业者的导管插入时间等优点，正在广泛采用。但是，导管锁定时，如果在导管内混入了细菌，则细菌会在由于体温而变暖的导管内增殖，存在有时形成生物膜，并引起感染的危险性。例如在日本，2002年，由于制作保存的肝素生理盐水被细菌污染，将其作为导管锁定溶液而进行给药的患者陆续得了败血症，死亡了数名。以该事故为契机，认识了导管锁定溶液导致的感染的危险性(下述非专利文献2)、原则上禁止在院内制作保存肝素的导管锁定溶液。

公开了填充了以含有1～100单位/mL的肝素、生理上等渗且pH为6以上的不含有防腐剂为特征的溶液的注射容器(专利文献1)。认为该导管锁定溶液由于是预先在注射容器中填充的市售的无菌制剂，所以减少了院内调剂时的污染的机会，减少了院内感染。但是，该导管锁定溶液、即生理盐水、肝素生理盐水不具有抗菌、抑菌作用，犹如后面的数据所示，如果混入了细菌，就会增殖，因此很难说根除了院内感染。即，即使是预先填充在个别容器中的无菌的导管锁定溶液，在与输液用具等的给药管连接而对患者进行给药时，由于使用污染的输液用具、或者由实施者导致的不适当的处理、操作等，从而存在细菌混入导管内的风险。这样，细菌就会在导管锁定溶液中增殖，大量的细菌进入血流，从而引起严重的感染。特别是血管留置导管的情况下，由于导管锁定溶液在导管内与血液接触，所以利用来自血液的营养源，进一步成为适合细菌的增殖的环境。

作为具有抗菌作用的肝素制剂，正在市售的有作为防腐剂添加了过氧化苯甲酸甲酯、过氧化苯甲酸丙酯、氯丁醇、甲酚、苯酚或苄醇的肝素制剂。但是，有若将苄醇进行大量给药则引起呼吸困难、过敏反应的报告(下述非专利文献3)，从安全性的观点考虑，不使用上述的有毒性的防腐剂。另外，为了防止血管内导管相关的血流感染，尝试了用抗生素万古霉素的溶液进行导管的内腔的冲洗(フラツシユ)和填充的抗生素锁定法，并证实了效果(下述非专利文献4、5、6)。但是在上述的非专利文献1的方针中，由于出现耐性菌的危险性，所以不推荐该方法。

另外，含有抗生素二甲胺四环素盐酸盐和乙二胺四乙酸的抗凝剂/抗菌剂的组合也作为导管锁定溶液而提出，并进行了研究(下述非专利文献7)。进而作为用于减少感染的导管锁定溶液，公开了柠檬酸盐的浓溶液(下述专利文献2)，但是如实施例所示，是通过非常高渗的47％柠檬酸盐的溶液(推测为约6000mOs)的抗菌作用来改善菌血症。这样的与生理性渗透压相差悬殊的高浓度的柠檬酸锁定液由于获取血中的钙而形成配位化合物，认为存在关于得低钙血症等安全性方面的担忧。

专利文献1：日本特开2003-183154

专利文献2：日本特表2002-523336

非专利文献1：Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related infections(CDC)(米国公衆衛生週報，2002年8月9日)。