[发明专利]一种奥扎格雷钠与聚乙二醇的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷钠与聚乙二醇的组合物及其制备方法，以及该组合物在制备用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍药物中的用途。

背景技术

奥扎格雷钠(Ozagrel Sodium)是一种高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A₂(TXA₂)的产生及促进前列环素(PGI₂)的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管作用。能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，从而改善蛛网膜下腔出血术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓(急性期)患者的运动失调。

奥扎格雷钠的pH值为8.0～9.5，在中性pH条件下稳定性不好，易析出，产生异构体，不利于其长期储藏，另外其异构体的药效不好，从而影响了奥扎格雷钠在体内的药效。

同时作为一个作用于脑部的药物，血-脑屏障的透过性是药物活性的重要因素，现有奥扎格雷钠的脑靶向性并不理想，到达脑部的药量有限，从而影响了其药效。

聚乙二醇能够使奥扎格雷钠稳定存在，不析出，另外我们研究表明奥扎格雷钠与聚乙二醇组合物有很好的脑靶向性，进而增加了奥扎格雷钠通过血-脑率和通过速度，达到了增加奥扎格雷钠药效的结果。

发明内容

本发明提供一种奥扎格雷钠与聚乙二醇制成的药物组合物，其稳定性较奥扎格雷钠要好，提高了用药稳定性。同时该组合物也比奥扎格雷钠单独制成制剂的作用效果更好。

本发明的目的在于提供了一种含有奥扎格雷钠的药物组合物，该药物组合物中奥扎格雷钠和聚乙二醇重量份数比为：1∶0.002～0.1，优选为该药物组合物中奥扎格雷钠和聚乙二醇的重量份数比为1∶0.01。

本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成注射剂；优选制成注射用冻干粉针。

所述辅料选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠。中的一种或多种；优选为甘露醇。

本发明的另一目的在于提供了本发明奥扎格雷钠和聚乙二醇的药物组合物注射用冻干粉针的制备方法：

(1)奥扎格雷钠内外包装进行灭菌处理；

(2)按处方量称取奥扎格雷钠，聚乙二醇，甘露醇，加入适量灭菌注射用水，搅拌使完全溶解；加入适量针用活性碳，搅拌，过滤脱碳，加注射用水至全量；

(3)测定滤液的主药含量及pH值，入冷冻干燥机冻干、扣塞，轧盖，经检验合格后包装。

经过本发明人的长期研究发现，将盐酸奥扎格雷钠与聚乙二醇组成药物组合物联合应用，聚乙二醇可有效吸收制剂和贮藏过程中引入的水分，形成内水，防止奥扎格雷钠在体内析出提高了奥扎格雷钠在体内的稳定性，以达到更好的药效。

与现有技术相比，本发明组合物的优点在于：奥扎格雷钠与聚乙二醇联合应用，与单用奥扎格雷钠相比，体内稳定性明显提高，并具有很好的脑靶向性，提高了临床用药的有效性。

以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学试验和稳定性试验。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。以下实验例中用OJ代替奥扎格雷钠与聚乙二醇制成的药物组合物。

实验例1聚乙二醇的型号筛选

供试品：奥扎格雷钠与不同型号的聚乙二醇的药物组合物，配比：1∶0.01，

不同型号的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG-8000。

实验方法：将供试品置于相对湿度为92.5％的干燥器内放置10天，在第5天和第10天分别取样检测以下检测项目。

吸湿性：根据供试品放置0天、5天和10天的重量，计算供试品的吸湿性。

有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-碳酸铵水溶液(1.57g→1000mL)-乙醚(20∶55∶25∶3)为流动相；检测波长为273nm，理论板数按奥扎格雷钠峰计应不低于1500。