[发明专利]一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含较高异构体(10％以上)的缬沙坦的精制方法，属医药化 工领域。

背景技术

缬沙坦(valsartan)，化学名N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5基)苯基]苄基]-L- 缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型 抗高血压药，系一种血管紧张素II(angiotensin II)AT受体拮抗剂，避免了钙拮抗 剂和ACEI的不良反应，具有疗效显著，耐受性好的优点。

缬沙坦(Valsartan)合成过程中，由于反应条件的影响，部分产物会消旋， 从而由L型转变成D型异构体。如果D型异构体高于10％(HPLC检测峰面积法)， 需采用乙酸乙酯多次精制，多次精制必然造成成本的提高，而现有文献没有报道 更好的精制方法。

发明内容

本发明提供了一种含10％(HPLC检测峰面积法)以上D型异构的缬沙坦丙烯 腈制方法，即将含10％(HPLC检测峰面积法)以上D型异构体的缬沙坦采用丁酮 或丁酮与乙酸乙酯，或丁酮与乙酸异丙酯，或丁酮与异丙醚，或丁酮与前述多种 溶剂的组合精制。

本发明的方法如下：将含D型异构体高于10％的缬沙坦溶于丁酮中，然后 冷却析晶，分离得到固体，然后干燥；或将缬沙坦溶于丁酮中，加入乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或异丙醚中的一种或几种，冷却析晶，然后分离产物干燥。

所述的采用丁酮精制，丁酮用量为1ml-8ml/g(缬沙坦)，优选为3ml/g(缬沙 坦)。

所述的采用丁酮与上述酯类溶剂精制，其体积比为1∶0.5-5.0，优选为1∶4。

所述的采用丁酮与异丙醚精制，其体积比为1∶0.5-3.0，优选为1∶1。

本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D 型异构体有效精制至1.0％以下，且收率较高。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

制备例

选取生产中含D型异构体较高的缬沙坦重结晶的乙酸乙酯母液浓缩至干， 然后真空干燥，即得到10％以上的D型异构体的缬沙坦回收粗品。

实施例一

100ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体10.2％(HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和60ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续 搅拌约5小时，抽滤，通风橱内自然干燥，然后30℃真空干燥，得到7.9g固体， 收率39％，HPLC检测D型异构体为0.28％。

实施例二

250ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和100ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续 搅拌约5小时，抽滤，通风橱内自然干燥，然后30℃真空干燥，得到3.2g固体， 收率16％，HPLC检测D型异构体为1.42％。

实施例三

500ml三口瓶中加入25.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和125ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入140ml异丙醚，冷却至-15℃ 搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到12.7g固体， 收率50.8％，HPLC检测D型异构体为3.8％。

实施例四

1000ml三口瓶中加入30.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬 沙坦和150ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入300ml异丙醚，冷却至-15 ℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到14.5g固体， 收率49.3％，HPLC检测D型异构体为1.4％。

实施例五

100ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体10.2％(HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和20ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入20ml乙酸乙酯，冷却至-15℃ 搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到10.2g固体， 收率51.1％，HPLC检测D型异构体为1.13％。

实施例六

1000ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体12.0％(HPLC检测峰面积法)的缬 沙坦和60ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入360ml异丙醚，冷却至-15 ℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到13.2g固体， 收率65.8％，HPLC检测D型异构体为0.95％。