[发明专利]含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合

说明书

本申请为2003年3月21日提交的、发明名称为“含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合”的PCT申请PCT/EP2003/002978的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2004年9月21日，申请号为03806655.6。

技术领域

本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及含有HMG CoA还原酶抑制剂和胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂的组合。

背景技术

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代谢性脂肪肝疾病链条中从脂肪变性转变成隐原性肝硬化的关键环节。其为胰岛素抵抗(或代谢)综合征的肝表征，并为了解其它慢性肝病、特别是丙型肝炎的纤维化恶化提供线索。非酒精性脂肪性肝炎常常是胰岛素抵抗的首要临床表现，其并发症为高血压、冠心病和2型糖尿病。

PCOS是一种变化性疾病，其特征尤其是闭经、多毛症、肥胖症、不孕和卵巢增大，并且通常由黄体化激素、雄激素或雌激素水平升高引发，所述的激素水平升高可导致垂体释放促性腺激素的周期异常。

PCOS主要涉及育龄女性，因为据估计这些女性中的约5-10％表现出该疾病，并且它是不孕的主要原因之一。尽管PCOS为人们所知已超过50年，但是所述症状的病因学仍然不清楚。PCOS的症状可以是轻度或重度的，并且在不同女性之间可能变化很大。患有PCOS的人可以例如具有不同程度的以下的症状之一或全部症状：不规律经期：异常经期、不规律经期、密集经期或稀疏经期，通常称为月经稀发、缺少经期或闭经、卵巢囊肿、多毛症、脱发、肥胖症、痤疮、皮赘、黑棘皮病、高胆固醇水平、高血压、疲惫或缺乏精神机敏性、性冲动减少、雄性激素如雄激素或睾酮过多、不孕、乳房缩小、卵巢增大和子宫增大。但是，对于PCOS诊断而言，必须排除具体病症。需排除的病症是如非经典性肾上腺21-羟化酶缺乏、高催乳素血症或分泌雄激素的肿瘤。另外，特别惊人的是多囊卵巢形态学与该综合征的诊断是一致的，但不是必需的。这表示即使不存在多囊卵巢形态学，仍然可以诊断为PCOS。

发明内容

本发明涉及至少两种选自以下的组分的组合：

(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和

(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，或

b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。

本发明还涉及至少两种选自以下的组分的组合：

(i)HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，和

(ii)a)胰岛素分泌促进剂或其可药用盐，选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲(tolylcyclamide)、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、格列美脲、DPP-IV抑制剂、GLP1、GLP-1(7-36)、Gln⁹-GLP-1(7-37)、D-Gln⁹-GLP-1(7-37)、乙酰基-Lys⁹-GLP-1(7-37)、Thr¹⁶-Lys¹⁸-GLP-1(7-37)和Lys¹⁸-GLP-1(7-37)或

(b)胰岛素增敏剂或其可药用盐。

本发明的一种组合包含例如：

-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和

-胰岛素分泌促进剂或其可药用盐。

本发明的另一种组合包含例如：

-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和

-胰岛素增敏剂或其可药用盐。

本发明的另一种组合包含例如：

-HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用盐，选自阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，和

-胰岛素分泌促进剂或其可药用盐和

-胰岛素增敏剂或其可药用盐。