[发明专利]含有依地普仑草酸盐的结晶组合物

权利要求书

1.依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.42。

2.权利要求1的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.40。

3.权利要求1或2的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径为至少20μm。

4.权利要求3的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于晶体的中值粒径为至少40μm，优选在50-200μm的范围内。

5.权利要求3或4的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于依地普仑草酸盐的结晶粒子的粒径分布为双峰型或多峰型，并且在最低粒径处的峰位于至少20μm，特别是至少40μm，优选在50-200μm范围内的粒径。

6.包括权利要求1-5中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子的固体单位剂型。

7.由权利要求1-5中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子生产的固体单位剂型。

8.权利要求6或者7的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型是依地普仑草酸盐和药学可接受的赋形剂的混合物通过直接压片、干法造粒(压实)、湿法造粒或熔融造粒制备的片剂。

9.权利要求8的固体单位剂型，特征在于片剂经过包衣。

10.权利要求6或者7的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型通过在硬明胶胶囊中填充依地普仑草酸盐和药学可接受的赋形剂的混合物制备。

11.权利要求6-10中任一项的固体单位剂型，特征在于其不含粘合剂。

12.权利要求6-11中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有以依地普仑碱计算的1-60％w/w的活性成分。

13.权利要求6-12中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有选自以下的填料：乳糖，糖，磷酸钙，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙和/或碳酸钙。

14.权利要求13的固体单位剂型，特征在于所述填料是选自乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖和蔗糖的糖。

15.权利要求13的固体单位剂型，特征在于所述填料选自二元的、三元的、含水的和/或无水的磷酸钙。

16.权利要求13的固体单位剂型，特征在于填料为微晶纤维素。

17.权利要求6-16中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有选自以下的润滑剂：金属硬脂酸盐(镁、钙、钠)、硬脂酸、蜡、氢化植物油、滑石和胶态氧化硅。

18.权利要求17的固体单位剂型，特征在于润滑剂是选自滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙中的一种或多种。

19.权利要求18的固体单位剂型，特征在于润滑剂是滑石和硬脂酸镁的组合。

20.权利要求19的固体单位剂型，特征在于以固体单位剂型的重量计硬脂酸镁的重量百分比为0.4％到2％。

21.权利要求6-20中任一项的固体单位剂型，特征在于其基本上不合乳糖。

22.制备权利要求1-5中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子的方法，包括如下步骤：

a)用选自环酐的羟基清除剂处理含依地普仑和做为杂质的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的溶液；

b)从所述杂质和所述羟基清除剂的反应产物中分离出依地普仑；

c)如果依地普仑未处于其草酸盐形式下，则任选将依地普仑转化成其草酸盐的形式；

d)如果依地普仑未处在含一种或多种醇和任选含有水且适于结晶法的溶剂体系中，则任选将依地普仑转移到这样的溶剂体系中；和

e)从介于50℃至该溶剂体系的回流温度的第一温度到介于0-20℃的第二温度逐渐冷却在所述适当的溶剂体系中的依地普仑草酸盐的溶液，同时保持受控冷却模式，所述受控冷却模式包括冷却速率为0-0.9℃/分钟的初始冷却阶段且所述初始冷却阶段覆盖了直到温度低于60℃的阶段，并在所述冷却期间通过加入依地普仑草酸盐晶体对所述依地普仑草酸盐的溶液引晶。

23.权利要求22的方法，其中羟基清除剂为环状C4-8-酐。