[发明专利]N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的I型结晶及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌药物的结晶形态，特别是N-正丙基-3-(4-甲基 苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶体及其制备方法。

背景技术

迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型：环氧合酶1(COX-1)和环 氧合酶2(COX-2)。环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其 生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保 护功能和肾脏正常功能；环氧合酶2为诱导型酶，它是由于例如内毒 素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，并可以催化产生前列腺素引 起炎症。目前，公知多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用，它 们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环氧合酶1。在长时间服用这类药 物治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，环氧合酶2的 选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑 制剂还会抑制激素诱发的子宫收缩和潜在的抗癌活性，但却具有消除 或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。

CN1318541A(ZL00105899.1)公开了一种含有磺酰基的3，4-二苯 基2，5-二氢吡咯-2-酮类衍生物，该衍生物具有较好的COX-2选择性抑 制作用。该化合物的结构如下：

经研究发现，其中的化合物“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰 基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮”具有最好的效果，该化合物为白色固体粉 末，上述文献尽管给出了该化合物的一般制备方法，但并没有给出该 化合物的精制方法和晶型结构。

本领域技术人员知道，药用的活性化合物的晶型结构往往影响到 该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物 的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说， 无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其他缺陷，比如产 物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等。因此，我们需要改善 上述产物的各方面性质，进一步地研究，找到晶型纯度较高并且具备 良好化学稳定的新晶型，很有必要。

发明内容

本发明公开了一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶形态，本发明的目的是提供选择性制造 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的稳 定晶型的方法，力求使用低毒性溶剂，得到纯度高、溶剂残留低的稳定 晶型。本发明人为了解决上述问题，对N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4- 甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶晶型和制备方法进行了进一 步的研究。

我们考察了N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢 吡咯-2-酮在不同结晶条件下得到的一系列产物，对结晶产物进行了晶 型研究，寻找并发现了“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5-二氢吡咯-2-酮”的热稳定性最强的晶型，我们称其为I型结晶。 本申请中的I型结晶在DSC图谱中184℃有熔融吸热峰。该I型结晶 具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角 度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.74(13.10)、 9.22(9.58)、10.46、(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、 19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53) 和27.54(3.24)有特征峰。

本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的N-正丙基-3-(4- 甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的种类没有特别限 定，可以使用任意晶型的结晶或无定型固体。本发明的I型晶型的制备 方法为：