[发明专利]盐酸卡屈沙星I型结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物的结晶形态，特别是盐酸卡屈 沙星的I型结晶体及其制备方法和用途。

背景技术

开发有效的抗菌剂是目前研发人员重点关注的技术，日本三共株 式会社的专利申请CN1040977(该专利申请在其他国家的相应专利申 请是US5073556A，EP610958B1)公开了一种4-氧代喹啉-3-羧酸衍生 物，该衍生物中的具体化合物卡屈沙星具有良好的抗革兰氏阳性和抗 革兰氏阴性的抗菌活性。研究表明，第四代氟喹诺酮类抗菌药物盐酸 卡屈沙星的抗甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的活性是其他喹诺酮类 抗菌药物的2～8倍，抗菌的活性大于托氟沙星、司帕沙星和左氧氟沙 星。因此盐酸卡屈沙星是一种值得临床推广应用的药品。盐酸卡屈沙 星的化学结构如下：

但在实际应用中发现盐酸卡屈沙星存在一些令人不满意的性质。 由于盐酸卡屈沙星的化学结构本身同时具备酸性和碱性功能基团，产 品的溶解性往往随着溶液的酸碱度的改变而改变，产品本身的结构也 和析晶时溶液的酸碱度密切相关；快速冲析或利用调节酸度析出产品 均不利于产品产生有规则的晶型结构，同时还具有其他缺陷，比如产 物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等，同时晶型研究也表明， 快速冲析和酸析产品只能得到类似于无定型的固体，即使析出产品后 搅拌较长的时间，在X-衍射谱上也只能看到不很典型的晶体吸收峰， 表明产物夹杂着一定程度的无定型产物。在对盐酸卡屈沙星的进一步研 究中发现，目前使用的盐酸卡屈沙星主要以无定形或其他方式存在，因 此，改善盐酸卡屈沙星的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸卡屈沙星新的I型结晶及其制备方 法。

盐酸卡屈沙星通常情况下为白色或类白色固体粉末，在水或甲醇中 微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中几乎不溶，为了得到理想的盐酸卡屈沙星 结晶晶型，本发明人选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及它们的 水溶液等多种溶剂作为结晶溶剂，并考察了不同的结晶条件，对所得到 的盐酸卡屈沙星结晶产物进行了理化性质和实际应用效果的研究，在研 究中意外地发现，盐酸卡屈沙星在常规的去离子水中结晶，得到一种具 有单纯晶型和优良化学稳定性的晶型，以下可称其为I型结晶。通过水 在一定的条件下进行结晶得到的结晶产物，研究结果是令人满意的，一 方面，所得晶型具有良好的结晶形态，晶体颗粒均匀，流动性好；另 一方面，稳定性考察结果表明，水中结晶所得晶型在常规储存条件下 具备良好的化学稳定性。

上述的盐酸卡屈沙星I型结晶可以通过以下制备方法得到：

(1)将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星溶解于适量的水中，放 置析晶；

(2)过滤结晶并洗涤；于40℃减压干燥得盐酸卡屈沙星I型结晶。

本发明方法中可作为原料使用的盐酸卡屈沙星的形态种类没有特 别限定，可以是任意晶型的结晶或无定型固体。

重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。 例如，可以用原料盐酸卡屈沙星在水中加热溶解后慢慢冷却析晶，然后 滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率地结晶，也可以先用适量水加热 溶解，然后蒸除部分水，冷却析晶；所滤取的结晶通常在减压条件下，在 40℃的加热条件下进行减压干燥，就能得到水分含量符合药用要求的产 品。

本发明得到如图1所示的一种常规储存条件下具有良好化学稳定性 的卡屈沙星I型结晶。该晶型的盐酸卡屈沙星的X-射线粉末衍射图谱是 使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍 射图谱，其中在约3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、 13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、 18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、 26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)有特征峰，。