[发明专利]三肽类似物，其制备方法，含它们的药物组合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的三肽类似物，其制备方法，含它们 的药物组合物及它们在治疗癌症中的用途。

背景技术

多肽类化合物是海洋生物活性成分之一，具有结构新颖，作用专 一，活性显著的特点。经过多年的探索和积累，发现海洋多肽类化合 物的生物活性主要集中于抗肿瘤和抗真菌方面。它们常常含有结构特 异的氨基酸或氨基酸衍生物，形成特殊的线状或环状结构，具有广泛 和强效的生物活性。Hemiasterlin是从自巴布亚新几内亚海绵 Cymbastela sp.中分离得到的抗有丝分裂三肽，具有很强的细胞毒性， 它可能是通过抑制纺锤体微管动力学产生细胞毒性，从而引起细胞凋 亡。

发明目的

本发明的目的是寻找新的抗肿瘤多肽类化合物或其先导化合物。

发明简述

本发明人经研究现已发现式(I)的三肽类似物

A-B-C(I)

或其立体异构体具有良好的抗肿瘤活性，因此式(I)三肽类似物 或其立体异构体有可能作为药物用于治疗癌症。

本发明涉及式(I)三肽类似物或其立体异构体，其包括：

A-B-C(I)

其中：

A为L-型或D-型芳香性天然或非天然氨基酸，芳香性部分选自有 一个或多个取代基的吲哚环、苯环、萘环、蒽环、菲环、四氢喹啉环、 四氢异喹啉环、苯并四氢异喹啉环，取代基包括但不限于：卤素、硝 基、羟基、甲氧基、亚甲二氧基、氨基、胺甲基、N，N-二(C₁-C₄直链 或支链烷基)胺甲基、C₃-C₇环胺甲基、C₃-C₇含氮、氧、硫杂原子的环 胺甲基、磺酸甲基、磷酸酯甲基。氨基酸中的氨基部分可被取代，取 代基包括但不限于：C₁-C₄直链或支链烷基、C₃-C₇环烷基、各种氨基保 护基，氨基保护基包括苄基、取代苄基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄 氧羰基、芴甲氧羰基、C₁-C₅羧酯基、C₁-C₄直链或支链烷基、C₃-C₇环烷 基；

B为选自Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal的天 然或非天然亲脂性氨基酸；

C为C₁-C₄直链或支链烷基取代的γ-氨基丁酸、C₁-C₄直链或支链烷 基取代的γ-氨基丁烯酸及其插烯同系物、一个或多个取代基的3-氨基 苯甲酸、1-(C₁-C₄直链或支链烷基取代的3-氨基环己烯)甲酸，或为 C₁-C₄直链或支链烷基取代的γ-氨基丁酸、C₁-C₄直链或支链烷基取代的 γ-氨基丁烯酸及其插烯同系物、一个或多个取代基的3-氨基苯甲酸、 1-(C₁-C₄直链或支链烷基取代的3-氨基环己烯)甲酸与天然或非天然 亲脂性氨基酸形成的二肽，氨基上的氢可被C₁-C₄直链或支链烷基取代 或不被取代；苯环上的取代基包括但不限于：卤素、硝基、羟基、羧 基、三氟甲基、亚甲二氧基、亚甲二硫基、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₅烷氧基、氨基、C₁-C₅酰胺基，亲脂性氨基酸可为下列氨 基酸：Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal。

本发明涉及含至少一个式(I)三肽类似物或其立体异构体，及药 用载体或赋形剂的药物组合物，

A-B-C(I)

其中：