[发明专利]口感和稳定性改善的配方

说明书

本申请是2003年1月14日提交的，发明题目为“配方”，申请号为03802286.9的分案申请。 

发明领域

本发明涉及活性化合物口服给药的药物组合物。

本发明打算使用的活性化合物是具通式I的2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其酰胺。

通式I

其中，

R₁是-COOH基或-CONH₂基，和

X₁和X₂各自表示氢原子、卤原子、直链或支链C₁-C₄的烷氧基或三氟甲基以及它们药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物。

发明背景

根据通式I的化合物是具口服活性和选择性的组胺H₁-受体拮抗剂。它们被描述于EP0058146中，所述内容在此引入作为参考。这些化合物的实施例包括西替立嗪，以商标名 市售的它的二盐酸形 式，(S)异构体，左旋西替立嗪，以商标名 市售的它的二盐酸形式和二盐酸形式的乙氟利嗪。

这些活性化合物的口服制剂遇到了一系列的问题是它们由通式I的活性化合物的苦味引起的味道。这在咀嚼片和速溶制剂中特别明显。

在现有技术中已有几种方法用于掩盖大多数活性物质的苦味。

例如US5,244881教导，包埋于环糊精中可以掩盖活性物质丙咪嗪或它的衍生物三甲丙咪嗪的苦味。这种包埋的复合物通过将丙咪嗪或三甲丙咪嗪和环糊精溶于少量的水或溶剂中，小心混合所获得的混合物，蒸发所述混合物来制备。

然而，掩盖味道不总是足以获得可口的药物组合物。良好的口感通常需要进一步添加多元醇到组合物中。在此所使用的术语“多元醇”包括木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、α环糊精、β环糊精、γ环糊精和多糖，但不仅限于此。甘露醇已经证明为用于提高含有通式I的活性化合物制剂口感的特别适合的物质。然而，这样的组合物有严重的缺陷。通式I的化合物在某些多元醇，包括甘露醇的存在下，会产生不希望的反应产物，例如在EP0811374A1所公开的。这种副反应在水的存在下和/或温度升高时增加。甘露醇和其它多元醇的存在可能会产生通式I的化合物的稳定性问题。

直到现在，为了避免不希望的反应产物，没有其它选择而只能避免在组合物中使用这些多元醇，或在配制之前包衣通式I的化合物，例如用纤维素或丙烯酸聚合物包衣。

在第一种情况下，使用其它的赋形剂如微晶纤维素损害片剂的味道，事实上，微晶纤维素不完全溶于水，因此会在口中有沙样感。

在第二种情况下，为避免通式I的活性化合物和多元醇之间的反应所需的包衣厚度妨碍药物从剂型中的迅速释放。

EP0811374A1教导，所有的剂型必须不含活性醇，包括多元醇。因此，根据该启示，改善口感的多元醇不可以在所有口服组合物中使用。EP0811374的实施例2，其陈述示例一个优选的实施方案，清楚显示没有改善口感的多元醇，在该组合物中存在的唯一多元醇是聚乙 二醇，一种高分子量多元醇(MW3350)，其具有的功能不同于味道掩盖剂。

发明内容

本发明的目的是克服有多元醇存在时失去稳定性的缺点，在一定程度上可口而且又避免在产品性能中的不良改变。

通过本发明解决的问题是，改善含有通式I的活性化合物和改善口感的多元醇的口服组合物的味道和口感，而同时避免任何稳定性下降问题并且维持活性化合物最佳释放动力学。

掩盖味道的多元醇一般是固体，并且具有少于3000的分子量。

发明者已经发现，由通式I的活性化合物和多元醇相互作用造成的稳定性损失与多元醇的分子量减少相关。

表1.某些多元醇的分子量