[发明专利]一种制备醋氯芬酸的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非甾体抗炎镇痛药物的制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸的制备方法。

背景技术

醋氯芬酸(Aceclofenac)化学名为2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，化学结 构式如下：

由西班牙Almiral lprodesfarma制药公司研发，1992年首先在西班牙上市，1998年收 入欧洲药典和英国药典，本品是口服强效非甾体抗炎药，适用于治疗各种风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热，是治疗急慢 性疼痛、抗炎的安全可靠药物，并且具有较强的消炎镇痛而少有常规消炎镇痛药的胃肠道 副作用，临床用量越来越大。

关于醋氯芬酸的工艺合成路线国内外有很多报道，多为以双氯芬酸钠或双氯芬酸为起 始原料，分别采用苯甲基、环烷基、吡喃基或叔丁基保护下缩合、脱保护的方法制得，由 于双氯芬酸钠易于发生缩合反应，大多以其为起始原料进行反应。如US4548952提供了一 种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸钠先与α-卤代乙酸苄酯反应后经Pd/C催化脱苄基制 得，然后钯碳氢化脱去苄基得到醋氯芬酸，总收率仅为35％，由于钯碳价格较高，合成醋氯 芬酸成本高，并且氢化催化危险性大，不利于大生产。

WO9962865用双氯芬酸钠与α-卤代乙酸三卤代乙酯反应后在酸及锌粉催化下水解制 得，收率达90％，但原料不易得，按此专利提供的方法反复试验，反应很慢，达不到文献所 提到的效果。

WO9955660提供了醋氯芬酸的另一种制备方法，用双氯芬酸钠反应得双氯芬酸的季胺 盐，与α-卤代乙酸酯反应在酸性条件下水解制得，收率大于80％。

CN200710019221.3公开了一种醋氯芬酸的制备方法，用双氯芬酸酸和三乙胺反应后与 溴乙酸叔丁酯酯化、采用甲酸酸解醋氯芬酸叔丁酯(2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙 酸叔丁酯)，制备醋氯芬酸，甲酸的选择性酸解效果一般，副反应相对多，两步收率只有 74.8％。

《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255(2005)07-0393-02提供的醋氯芬酸的合 成中，提到利用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和乙腈回流反应24小时得到醋氯芬酸叔丁酯， 然后盐酸酸解醋氯芬酸叔丁酯得到醋氯芬酸，总收率82％。反应路线如下：

此方法盐酸选择性酸解效果较差且反应较慢，可能由于盐酸不溶于甲苯而成为非均相 反应造成，达不到文献报道的效果。

《中国医药工业杂志》文章编号1001-8255(2008)06-0408-02醋氯芬酸的合成中，利 用双氯芬酸钠、氯乙酸叔丁酯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)回流反应得到醋氯芬酸叔丁酯， 再在冰乙酸和无水三氯化铝无水条件下酸解得醋氯芬酸，收率81％，此方法成酯后不加精制 直接酸解，由于杂质较多，产物纯度和收率均不高，且反应的催化剂无水三氯化铝容易吸 潮变质，不易保存，对反应条件要求高。

CN200710019220.9公开了一种醋氯芬酸苄酯的制备方法，利用双氯芬酸和溴乙酸苄酯 反应制得。

在醋氯芬酸的制备中关键是选择合适的保护基，既能很好的保护羧基参与缩合反应， 又能较方便的脱保护，因为缩合成酯后酸解脱保护过程中，存在两个易于断裂的烷氧中心， 采取一种简易有效的措施进行选择性酸解是问题的关键所在。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋氯芬酸合成的改进方法。针对现有技术存在的以上缺陷， 由于缩合的过程中存在保护基易脱落及酸解选择性差引起副反应，从而导致收率普遍较低 的问题，本发明通过筛选原料及配比，在反应中引入合适的催化剂，提高了反应的速度和 反应的选择性，本发明操作简便、反应条件温和，产品收率和纯度有较大提高(两步总收 率88％以上，含量99.2％以上)，达到降低成本减少环境污染的效果。

本发明的反应机理：双氯芬酸钠和氯乙酸叔丁酯成酯反应中，通过加入碘化物活化氯 乙酸叔丁酯中的氯，使反应在较温和的条件下就可进行，大大缩短反应时间；在醋氯芬酸 叔丁酯的酸解过程中，由于存在两个易于断裂烷氧断裂中心，根据羧酸叔烷基酯烷氧基酸 解断裂的机理特点，用苯酚和酸进行选择性酸解得到目的产物，并且利用苯酚的溶解性方 便的回收苯酚，有效的避免了副反应的发生提高反应收率，简化了后处理步骤。