[发明专利]9-取代的二甲胺四环素化合物

说明书

本申请是申请日为2001年6月29日、发明名称为“9-取代的二甲 胺四环素化合物”的PCT/US01/20721的发明专利申请的分案申请，原 申请的中国专利申请号为01815087.X。

相关申请

本申请要求以下申请的优先权：美国临时专利申请序号 60/275,621，标题为“9-取代的二甲胺四环素化合物”，申请日为2001 年3月13日；美国临时专利申请序号60/216,580，标题为“9-取代的 二甲胺四环素化合物”，申请日为2000年7月7日；这两个申请均 通过引用结合到本文中。本申请与以下申请有关：美国临时专利申请 序号60/154,701，申请日为1999年9月14日；60/193,972，申请日为 2000年3月31日；60/193,879，申请日为2000年3月31日；60/204,158， 申请日为2000年5月15日；60/212,030，申请日为2000年6月16 日；60/212,471，申请日为2000年6月16日，所述申请的全部内容 通过引用结合到本文中。

发明背景

系统筛选从世界各地收集的土壤样品以寻找微生物能够产生杀 菌和/或抗菌组合物的证据而直接导致了四环素类抗生素的发展。这些 新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素化合物。两年后出现 了土霉素。在1952年对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的 相似性并且提供了生产此类化合物的第三种四环素化合物的分析基 础。四环素化合物新系列没有早期四环素连接环的甲基，它在1957 年制备，1967年开始公开使用；二甲胺四环素在1972投入使用。

最近，研究工作关注于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的 新四环素抗生素组合物。还研究了新四环素类似物，证实其效果可能 等于或大于最初的四环素化合物。实例包括美国专利号 2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280； 3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272；4,126,680。这些专利 代表一系列药物活性四环素和四环素类似物组合物。

过去，在其最初开发和采用后不久，发现四环素对立克次氏体、 许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、以及性病性淋巴肉芽肿、包涵 体结膜炎和鹦鹉热病病原体有很好的药理效应。因此，四环素成为 众所周知的“广谱”抗生素。随着对其体外抗菌活性、对试验性感 染的疗效及药学性质的确定，四环素作为一类抗生素迅速广泛用于 治疗目的。但是，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素直接导 致出现对这些抗生素的耐药性，甚至出现在高度敏感的共生菌及致 病菌(例如肺炎双球菌和沙门氏菌)中。四环素耐药性微生物的增加导 致四环素和四环素类似物组合物作为抗生素在使用中全面减少。

发明概述

本发明至少部分涉及下式I的二甲胺四环素化合物及其药学上 可接受盐、酯和前体药物：

其中：

X为CHC(R¹³Y’Y)、CR⁶’R⁶、S、NR⁶或O；

R²、R⁴’、R⁴”、R⁷’和R⁷”各自为氢、烷基、链烯基、链炔基、烷 氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、 芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；

R⁴为NR⁴’R⁴”、烷基、链烯基、链炔基、芳基、羟基、卤素或氢；

R²’、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自为氢或前体药物部分；

R⁵为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂 芳基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；