[发明专利]窦房结If电流抑制剂和β-阻滞剂的组合

说明书

本发明涉及窦房结If电流抑制剂和beta阻滞剂或β-阻滞剂的固定组 合和包含它们的药物组合物。

更具体地，本发明涉及其为式(I)的伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲 氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基 -1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、或其水合物、结晶形式或与药物可接 受酸的任何加成盐之一和β-阻滞剂的固定组合。

本发明优选地涉及在心脏选择性类型的β-阻滞剂、更特别地阿替洛尔 或其水合物、结晶形式或其与药物可接受酸的任何加成盐之一和作为窦房 结If电流抑制剂伊伐布雷定或其水合物或结晶形式之一之间的固定组合。

窦房结If电流抑制剂，更具体地伊伐布雷定及其水合物和结晶形式及 其与药物可接受酸的加成盐，更特别地盐酸盐，具有非常有价值的药理学 和治疗学性质，特别是阴性变时(negative chronotropic)性质(心率的降低)， 这些性质使这些化合物用于心肌缺血诸如心绞痛、心肌梗塞和相关的心律 紊乱的各种临床情况的治疗或预防中，并且还用于涉及心律紊乱的各种病 理，特别是室上性心律紊乱和心衰。

伊伐布雷定及其与药物可接受酸的加成盐更特别地其盐酸盐的制备及 治疗用途，已在欧洲专利说明书EP 0534859中进行了描述。

β-阻滞剂(β-blockers)或β-阻滞剂(β-blocking agents)，是抑制β-肾上腺 素能受体的化合物。β-阻滞剂具有通过降低去极化斜率、降低心脏的工作 负荷和减少氧的需求而使心脏减慢的作用。因此，β-阻滞剂被用于心绞痛 的治疗、特别是心脏病发作的预防中。β-阻滞剂以表面上矛盾的方式用于 心衰治疗。

根据本发明的β-阻滞剂优选地是心脏选择性β-阻滞剂，也就是说它们 优先地阻断β1心脏受体。它们的心脏选择性特性使其可能降低继发作用， 特别是外周血管收缩和支气管收缩。心脏选择性β-阻滞剂更特别地选自以 下药物：醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛 尔和奈比洛尔。

心血管障碍领域中的文献与舆论导向人一般得出这样的结论：在稳定 性心绞痛的治疗中证实包含β-阻滞剂加另一类抗心绞痛化合物的组合比β- 阻滞剂单一疗法的优越性是困难的。

本发明令人惊异地证实，窦房结If电流抑制剂，且更特别地，伊伐布 雷定能够使β-阻滞剂具有提高锻炼能力的作用。因此，锻炼能力的提高与 活性剂即窦房结If电流抑制剂和β-阻滞剂之间的协同作用相关。

在根据本发明的药物组合物中，窦房结If电流抑制剂和β-阻滞剂的用 量与这些活性剂的性质相匹配，且它们的相对比例是随着所述活性剂的功 能相应地变化的。

根据本发明的药物组合物具有活性剂总重比例1.6％至80％的窦房结 If电流抑制剂，活性剂总重比例20％至98％的β-阻滞剂。

当窦房结If电流抑制剂为盐酸盐形式的伊伐布雷定，且β-阻滞剂为阿 替洛尔时，组合优选的百分数是盐酸盐形式的伊伐布雷定约25％，相对的 阿替洛尔为75％。

本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性剂的一种任选地以药物可 接受盐的形式存在的窦房结If电流抑制剂和β-阻滞剂的组合，独自或连同 一种或多种适当的、惰性的、非毒性的载体或赋形剂而存在。

在根据本发明的药物组合物中，活性剂的重量比例(活性剂的重量对组 合物的总重量)优先地为从5至50％。

至于药物可接受的赋形剂，无需任何限制地可提及的有：粘合剂、稀 释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、香料、芳香剂或甜味剂。

以非限制性实例的方式可提及的有：

-作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油；

-作为润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇；

-作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。

在根据本发明的药物组合物中，将更特别地选自适于通过口服、肠胃 外且特别是静脉、经皮或透皮、鼻内、直肠、舌下、眼部或呼吸途径施用 的那些，更具体地为片剂或糖衣丸剂、舌下片剂、硬明胶胶囊剂、glossettes、 胶囊剂、锭剂、可注射制剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、乳膏剂、 软膏剂或皮肤用凝胶剂。