[发明专利]盐酸头孢甲肟的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种头孢菌素的制备方法。

背景技术

盐酸头孢甲肟(Cefmenoxime Hydrochloride)，化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)。其化学结构式如下：

盐酸头孢甲肟是由日本武田药品工业株式会社开发、生产的半合成广谱抗生素，1996年进入中国市场。

对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，且明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。静注1g，血药峰值99.4ug/ml，肌注0.5g，血药峰值为10.8ug/ml，血清T_1/2为1小时左右。在体内几乎不代谢，主要经肾排泄。血清蛋白结合率85％。本品向胆汁转运良好，在痰液、扁桃体、脑脊髓液、胸水、腹腔渗出液、肾、膀胱壁、子宫、输卵管、卵巢、骨盆腔渗出液、脐带血、羊水等体液及组织分布浓度较高。但向乳汁中转运很少。适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。本品自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并载入日、美等国最新版本药典。

盐酸头孢甲肟的合成路线文献报道有很多，如：欧洲专利DE27132，美国专利US 3262932，日本专利：80-38349和84-53492以及陈芬儿主编的1999年版《有机药物合成法》(第一卷)等。我们结合国内头孢菌素生产最新进展，设计了一条生产路线，具有路线短，反应条件温和，操作简便，成本低，原料易购等特点。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸头孢甲肟的制备方法，该方法具有合成路线短，反应条件温和，操作简便，成本低，原料易购等特点。

本发明是通过如下技术方案实现的：

以7-氨基-3-[1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT)(III)和活性酯(AE)(VI)作为起始原料，进行缩合反应生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)，最后与10％盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。

1、7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(头孢甲肟钠)的制备

AE活性酯(VI)    7-ACT(III)

头孢甲肟钠(化合物II)    2-巯基苯并噻唑(化合物III)

2、盐酸头孢甲肟的制备

头孢甲肟钠(化合物II)

盐酸头孢甲肟(化合物I)

本发明的技术方案如上所示，第一步：7-氨基-3-[1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT)和活性酯(AE)，在二氯甲烷及三乙胺混合溶液中进行缩合反应，反应温度控制在0℃-30℃，搅拌反应2～6小时。用水萃取2～3次，合并水相，加入适量活性炭，搅拌脱色30分钟，温度在15-20℃搅拌，抽滤，用1000ml水洗涤碳饼，合并水相。生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)(化合物II)。

第二步：化合物(II)溶液用10％盐酸调PH至2～3，析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I)。

具体实施方式

实施例1