[发明专利]一种制备依托昔布中间体-6-甲基烟酸及其酯的新方法

权利要求书

1.一种制备依托昔布中间体6-甲基烟酸或6-甲基烟酸甲酯的方法， 所述方法包括如下步骤：

(1)3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成：

在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠，400ml甲苯，冷却至12℃，滴 加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液，滴完后室温搅拌2小时，用300ml 和200ml水各洗一次，弃甲苯，合并水层，再加入冰乙酸21.5g，哌啶16.3 g，氰乙酰胺100g升温回流2h后，盐酸调节pH为5.5，冷却，过滤，水 洗，烘干，可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g，HPLC色谱纯度大于 99％；

(2)2-氯-6-甲基烟酸的合成：

在1000ml反应瓶中投入360ml三氯氧磷，73.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H) 吡啶酮，加热回流2.5h后，回收三氯氧磷，将反应液倾入含60g氢氧化 钠的水中分解，冷却，过滤，水洗，将所得沉淀湿品投入另一1000ml反 应瓶，加入300ml水，36g氢氧化钠，搅拌溶解，加热，于82℃保温6h， 冷却到42℃，用浓盐酸调节pH＝7，加入15g活性炭脱色0.5h，过滤， 滤液升温，于62℃滴加浓盐酸至pH＝2.0，保温0.5h后冷却，过滤，水 洗，烘干得类白色粉末72g，HPLC色谱纯度大于99％；

(3)将2-氯-6-甲基烟酸经脱氯反应制备6-甲基烟酸，或者

将2-氯-6-甲基烟酸经酯化反应制备2-氯-6-甲基烟酸甲酯，再经脱氯 反应制备6-甲基烟酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：

在1000ml高压釜中投入103g 2-氯-6-甲基烟酸，500ml水，25g NaOH， 10％的Pd(C)8g，于65℃通氢气0.7MPa，搅拌反应至HPLC显示原料消 失，过滤，浓缩至180ml，冷却，过滤，水洗，烘干，得6-甲基烟酸69g， GC色谱纯度大于98％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：

在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸，210ml苯，72ml氯化 亚砜，加热回流3h，浓缩回收苯与氯化亚砜至干，补加60ml苯的酰氯液， 在另一反应瓶中加入72ml甲醇，120ml苯，于10℃滴加上述酰氯液，滴 毕后搅拌2h，倾入含48g碳酸氢钠的水中，静置分出苯层，水层再用苯 萃取两次，合并苯层，浓缩回收苯，得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g，GC 色谱纯度大于98％；

在1000ml反应瓶中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇， 450ml水，66g锌粉，加热到回流，缓慢滴加37.5g甲酸和15g冰醋酸的 混合液，滴完后继续加热回流5.0h，过滤，甲醇洗涤，浓缩滤洗液，加 入120ml二氯甲烷，60ml水，150ml氨水，搅拌后静置分层，水层再用 二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷后减压蒸馏，收集 98～100℃/5mmHg馏分，得6-甲基烟酸甲酯45g，GC色谱纯度大于98％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：

在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸，210ml苯，72ml氯化 亚砜，加热回流3h，浓缩回收苯与氯化亚砜至干，补加60ml苯的酰氯液， 在另一反应瓶中加入72ml甲醇，120ml苯，于10℃滴加上述酰氯液，滴 毕后搅拌2h，倾入含48g碳酸氢钠的水中，静置分出苯层，水层再用苯 萃取两次，合并苯层，浓缩回收苯，得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g，GC 色谱纯度大于98％；

在500ml高压釜中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇，36g 无水醋酸钠，10％的Pd(C)2.5g，于65℃通氢气0.4MPa，搅拌反应至GC 显示原料消失，过滤，浓缩，加入150ml二氯甲烷，100ml水，搅拌后静 置分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷 后减压蒸馏，收集98～100℃/5mmHg馏分，得6-甲基烟酸甲酯43g，GC 色谱纯度大于98％。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括 如下步骤：

(4)在1000ml反应瓶中投入200g 6-甲基烟酸甲酯，500ml甲醇， 滴加60g NaOH的130ml水溶液，常温搅拌过夜，然后用盐酸中和，浓 缩甲醇至尽，掺入水150ml，于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1， 冷却，过滤，水洗，烘干，可得6-甲基烟酸140g，HPLC色谱纯度大于 99％。