[发明专利]具有温度/pH双重敏感性质的共聚物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药材料技术领域，具体涉及一种新型的温度/pH双敏型共 聚物，本发明还涉及用该聚合物制备温敏/pH双敏型凝胶给药体系和pH敏 感型胶束给药体系。

背景技术

近年来，在生物材料和高分子化学科学高速发展的推动下，各种功能 性高分子材料不断涌现，促使药物剂型和制剂的研究迅速发展并已经进入 给药系统(Drug delivery system，DDS)时代，研制长效、高效、靶向等新 型给药系统代表了药剂学科的发展方向。

环境敏感型聚合物(Environmentally sensitive polymers)是能够感知外 界环境的物理或化学刺激(如温度、pH、光线或离子强度等变化)并作出 响应的一类新型功能性高分子材料，也称为智能型聚合物(Intelligent polymers or smart polymers)。这些智能型聚合物可以以多种形式存在：① 水溶液；②吸附或键合在液-固界面；③物理或化学交联形成凝胶，在外界 环境因素变化时可分别表现为溶液的相转变或分离、液-固界面亲水性和凝 胶溶胀行为的可逆性变化，因此，在药物释放系统、活性酶包埋、蛋白质 分子分离体系等领域具有广泛的用途。其中，采用环境敏感型聚合物作为 药物传递系统的载体，可制成自调式释药系统，这种新型给药系统可通过 感知生物系统环境因素或病变部位环境信息的变化，调节药物的释放过程， 从而使药物在必要的时间和特定的部位释放，实现药物释放的定位、定时、 定量控制。

由于温度和pH是生物系统与外界环境最重要的区别因素，因此温度和 pH敏感型聚合物一直是新型药物载体研究的热点。温度敏感型聚合物 PLGA-PEG-PLGA(Injectable biodegradable temperature-responsive PLGA-PEG-PLGA copolymers：Synthesis and effect of copolymer composition on the drug release from the copolymer-based hydrogels. International Journal of Pharmaceutics.2005，294(1-2)：103-112)， PEG-PCL-PEG(Caprolactonic poloxamer analog：PEG-PCL-PEG. Biomacromolecules.2005，6(2)：885-890.)，室温下可溶解于水或水性介质形 成自由流动的液体，温度升高至体温时发生相转变形成半固体的凝胶，缓 慢释放药物。因此，可用于制备局部注射缓控释给药系统的载体。此类共 聚物的优点是，(1)制备和给药过程简单；(2)具有生物降解性；(3)缓控释效 果好。

尽管目前的温度敏感型聚合物具有上述优点，但也存在明显的弊端，(1) 单一的温敏响应性导致其在制备、贮存或给药过程中易产生粘度增大的现 象，从而给制备和给药过程带来困难；(2)形成的凝胶在降解过程中产生酸 性物质，导致微环境pH降低，对局部组织和药物的稳定性产生不良影响。 上述缺点限制了其在给药系统中的应用。

pH敏感聚合物(pH-sensitive polymers)的分子结构中通常具有酸性或 碱性的可离子化基团，在环境pH变化时可发生质子化或去质子化作用， 使聚合物的亲水性发生可逆变化。组氨酸分子结构中存在一个咪唑基团， 其pK_a在6.5左右，具有pH敏感性。环境pH小于6.5时，可发生质子化 作用，显亲水性；而pH大于6.5时则发生去质子化作用，显疏水性。聚组 氨酸(poly(L-histidine)，PLH)在中性环境下(pH7.4)分子结构中同时存 在质子化和去质子化的组氨酸分子，对环境的pH变化极为敏感。此外， PLH具有独特的膜融合作用，在内吞小泡或溶酶体的弱酸性环境下带正电 荷，可以与内吞小泡或溶酶体膜产生静电相互作用致其破裂。上述特点使 聚组氨酸成为优于其它类型的pH敏感聚合物(如磺胺类聚合物)的主要 原因。