[发明专利]河豚毒素的提取、及河豚毒素用于杜冷丁类药物依赖的制剂

说明书

一、技术领域：

本发明涉及河豚毒素的制法，另外还涉及河豚毒素用于杜冷丁等麻醉药物的原料药制剂。

二、背景技术：

河豚毒素(Tetrodotoxin简称TTX)是从河豚鱼卵巢或肝脏中提取分离的一种非蛋白小分子化合物，其分子式：C₁₁H₁₇N₃O₈，分子量为319.27。河豚毒素是专一性很强的细胞膜钠离子通道阻滞剂，可阻断神经传导，从而起到镇痛、戒毒的作用。临床用于内科、外科、皮肤科等领域。

河豚毒素的提取分离，最早为日本田原氏于1909年从河豚鱼卵巢中提取得到河豚毒素粗品结晶，并确立了其化学结构。1972年日本学者岸义人小组化学合成了河豚毒素。我国1982年北京防化院和河北水产研究所，1984年大连海洋渔业公司、青岛、天津等地相继在河豚毒素提取分离方面获得成功，目前各种提取方法大都采用平田后腾法，即原液提取-树脂交换-活性炭吸附-粗品结晶-苦味酸盐精制。活性炭吸附流程所用活性炭为动物性活性炭，分散性吸附法。河豚毒素损耗量很大，而且用化学法，苦味酸盐精制，每100kg河豚卵巢河豚毒素收率最多1.0-1.2g。

河豚毒素的临床应用，早在30年代日本人能三共株式会社已经将河豚毒素纯度为0.2-1.0(g/ml)的粗制品(推算当时商品每支含量为35.7mg/ml)用于镇痛。镇痉、镇静的治疗。日本学者项乃羲将河豚毒素注射液(粗品)用于鸦片类吸毒者的脱瘾治疗。阿片类药依赖是人类在吸食注射毒品后，会产生一种欣欲、亢奋的感觉。当染上μ毒瘾后会不惜一切手段寻找毒品，以满足这种精神和生理上的需要。戒毒是一个非常痛苦的过程，许多吸毒者之所以最后放弃戒毒，是因为无法忍受停止毒品后出现的戒断反应。

目前市场上用于戒毒药品的主要有美沙酮、LAAM、石丙甲羟二羟、吗啡酮和钠洛酮，而目前临床使用的戒毒药美沙酮自身具有成瘾性，使戒毒者在戒除毒瘾后，又不觉的染上了另一种药瘾，河豚毒素注射液作为新研究的戒毒药，却不具有成瘾性，而且脱瘾时间快速，只需要4-7天实为可推广的脱瘾药物。

如国际专利WO95/29903提供“氨基氢化喹唑啉化合物及其衍生物戒除药物依赖的新用途”，将河豚毒素溶于pH4-5醋酸液，制成河豚毒素含量为5-300μg/ml的注射液。

中国专利CN96119454.5提供一种用于戒毒镇痛药剂及其制法，河豚毒素溶于PH4-5醋酸溶液中，制成含量为0.5-10.0μg/ml加入0.0125普鲁卡因复方注射针剂。

中国专利98102072.0将河豚毒素溶于1％醋酸液中制成河豚毒素含量为0.001-0.45μg/ml注射液针剂。

中国专利CN1459286A提供一种“用于戒毒、镇痛的河豚毒素呼吸道给药制剂”，将原料药制成气雾剂、喷雾剂。

中国专利CN1353990A提供“用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂”河豚毒素含量为5-100μg/ml的注射液针剂。

中国专利200410102449.2提供“河豚毒素衍生物的制备和戒毒、镇痛用途”将河豚毒素溶于酒石酸中，制成含量为1-10μg/ml的注射液。

上述发明对河豚毒素临床应用研究起到积极作用。70年代末期以来，吸扎毒的现行在我国又死灰复燃，阿片类物质依赖已成为严重社会问题，我们北方地区主要以杜冷丁依赖比较多，杜冷丁属于中枢性镇痛麻醉药物，较强的成瘾性，一旦成瘾有较强的心里渴求，获得欢快振奋感，称之心里依赖，逐渐发展躯体依赖。对于杜冷丁依赖患者的治疗往往以其他成瘾性小的A片类物质进行递减替代疗法。这种疗法以小毒替代大毒的现象。有很大的弊端，如美沙酮。他是中枢吗啡多体激动剂，也易产生依赖性，而且疗程时间较长。因而寻找一种起效快、控制症状彻底过度平稳，无毒副作用的药物势在必行。而河豚毒素注射液，有较强的镇痛作用，抑制或减轻戒断症状的出现。目前文献中报导河豚毒素注射液(水针剂)和河豚毒素注射(冻干剂)一般都是由原药和稳定剂组成，稳定剂有枸橼酸盐或右旋糖酐双糖类。但上述配方的制剂稳定性很差，较长时间存放后，易产生差向异构化，使河豚毒素随时间的增长而逐步降低其含量，影响药效的发挥，治疗效果差。

三、发明内容：

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种河豚毒素的提取，提取方法简单易操作，收率大大提高。另外提供一种河豚毒素用于杜冷丁类药物依赖的制剂，稳定性最佳，储存期限长，疗效好。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：河豚毒素的提取，包括原液提取、树脂交换和洗脱步骤，