[发明专利]一类蟾蜍内酯类化合物在抑制肿瘤生长药物中的应用无效

专利信息
申请号: 200910010656.0 申请日: 2009-03-11
公开(公告)号: CN101829123A 公开(公告)日: 2010-09-15
发明(设计)人: 刘艳芳;丁劲;张秀莉;宁北芳;梁鑫淼;王红阳 申请(专利权)人: 中国科学院大连化学物理研究所;中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院
主分类号: A61K31/585 分类号: A61K31/585;A61P35/00
代理公司: 沈阳科苑专利商标代理有限公司 21002 代理人: 马驰;周秀梅
地址: 116023 *** 国省代码: 辽宁;21
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摘要:
搜索关键词: 一类 蟾蜍 内酯 化合物 抑制 肿瘤 生长 药物 中的 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及抗肿瘤药物,具体地说是一种蟾蜍内酯类化合物在抗肿瘤新药研发中的应用;所说蟾蜍内酯类化合物是指嚏根草配基及其衍生物,包括其药学上可接受的盐;

背景技术

蟾蜍属动物有250多种,分布于世界各地。我国有近10种,主要分布的3种分别是:大蟾蜍华西亚种、大蟾蜍中华亚种以及黑眶蟾蜍。古方验方广泛应用蟾蜍拔毒消肿、定酮杀虫、强心利尿。目前市场上有蟾酥镇痛膏、蟾酥注射剂、华蟾素注射液和复方蟾皮胶囊等制剂应用于临床抗肿瘤、镇痛、利水消肿、增强机体免疫力。蟾蜍制剂在临床上用于肿瘤的辅助治疗具有标本兼治的优点,能够显著已知肿瘤的转移、提高机体免疫力,与化疗药物相比,具有能够减轻肿瘤患者痛苦,显著改善生活质量,延长生命周期的特点,同时也能够与化疗药物联合使用增强疗效。然而,目前的蟾蜍制剂,都是以粗提物入药、成份极其复杂,春旱有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱外,还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分。因此,在临床使用中,蟾蜍制剂具有以下两个主要缺点:对肿瘤细胞的杀伤率低;出现过敏反应。这都是由于未能去除无效、不良反应成份,未能对真正的有效成分进行控制造成的。

以蟾蜍为基原的常用中药材有蟾酥、蟾皮、干蟾,其化学成份相当复杂,按溶解性可分为脂溶性甾族类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)、水溶性因多生物碱类。目前研究较多的化合物包括蟾毒灵、日蟾毒它灵、蟾毒它灵、华蟾毒精、脂蟾毒配基等。

嚏根草配基及其衍生物未见用作肝病肿瘤生长抑制药物的报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类蟾蜍内酯类化合物(是一类嚏根草配基衍生物);目的之二是提供一类嚏根草配基及其衍生物用于抗肝肿瘤药物的用途。本发明嚏根草配基及其衍生物化学结构通式如下:

其中:

基团R1、R2、R3、R4分别选自氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基;所述的卤素选自氯、溴;

所述的“药学上可接受的盐”选自与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐,如钠、钾、钙、铝盐和铵盐,或与有机碱形成的盐,如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等,或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐,或与甲酸、乙酸,苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。

体外细胞生物学实验表明,本发明化合物可引起肝癌、肺癌、前列腺癌及白血病等多种肿瘤细胞周期阻滞,显著抑制细胞增殖,因此可以用于制备针对包括肝癌在内的多种肿瘤生长的抑制药物。

附图说明

图1化合物Ⅰ的ESI+一级质谱图;

图2化合物Ⅰ的紫外吸收图;

图3为本发明60种蟾蜍内酯类组分(4×10-4mg/ml)对SMMC-7721细胞抑制率图;

图4为本发明60种蟾蜍内酯类组分(4×10-4mg/ml)对A549细胞抑制率图;

图5为本发明中的嚏根草配基对SMMC-7721细胞抑制率比较图;

图6为本发明中的嚏根草配基作用于正常细胞L02和293T的效果图;

图7为本发明中的嚏根草配基对体内肿瘤的治疗曲线图。

具体实施方式

以下实施例更详细地说明发明,但不以任何形式限制本发明。

实施例一:蟾蜍二烯内酯提取物的制备

取蟾皮10Kg用95%(v/v)乙醇提取3次,每次提取的用醇量为样品蟾皮重量的10倍,每次提取时间为120分钟,合并滤液,滤液减压浓缩至10L,上XAD-4大孔树脂(罗门哈斯),先用3倍柱体积的水洗脱,再用3倍柱体积的30%乙醇(v/v)洗脱,再用3倍柱体积的95%的乙醇(v/v)洗脱,收集后者,减压回收溶剂,干燥得到蟾蜍二烯内酯提取物125g。

实施例二:嚏根草配基的制备

取实施例一所得到的蟾蜍二烯内酯提取物75g,经制备型HPLC分离(Waters Xterra C18,A:0.1%(v/v)甲酸水;B:0.1%(v/v)甲酸乙腈,梯度条件:5%B~25%B,30min;25%B~50%B,22min;50%B~95%B,18min;95%B,5min,300nm),从第五分钟至第65分钟,每分钟的流出物作为一个组分,共收集60个组分(Fr.1~Fr.60)。

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