[发明专利]胆甾烷-3β,5α,6β-三醇的强水溶性衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，特别涉及一种一类化合物：胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其类似物的强水溶性衍生物。

背景技术

1949年，Fieser LF et al合成胆甾烷-3β，5a，6β-三醇(Cholestan-3β，5a，6β-triol)^[1]。1982年，Baranowski A et al报道胆甾烷-3β，5a，6β-三醇能导致小鼠纤维细胞、吞噬细胞和猪血管平滑肌细胞坏死^[2]。1990年，Datta PK et al首次从海洋生物Pteroeides esperi中将胆甾烷-3β，5a，6β-三醇分离出来^[3]。1993年，陈静波合成了胆甾烷-3β，5a，6β-三醇并对它们进行了体外P388筛选，证明它们具有较好的抗癌活性^[4]。1995年，张新华等^[5]合成了胆甾烷-3β，5a，6β-三醇并经体外P388实验有较好的癌细胞抑制作用，在剂量达到10mg/L，抑制率为70.0％。其衍生物——胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-琥珀酸单酯(NCI代号NSC 684011)经NCI抗癌活性筛选证实对人结肠癌HT29等瘤株具有一定的抗癌活性和选择性。

胆甾烷-3β，5a，6β-三醇          NSC 684011

1997年至2006年，刘跃金等^[6-9]合成了一系列3β，5a，6β-三羟基胆烷-24-酸及其衍生物，胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其衍生物。并对其进行了小鼠L1210(白血病)细胞体外增殖抑制试验和初步构效关系分析。结果表明，A，B环的3β，5a，6β-三醇结构片断为有效结构部分。侧链24位基团的疏水参数对活性有重要影响，可能有一个最佳p值。立体效应亦起重要作用，空间位阻大使活性下降。电性效应作用较小，吸电子基团可能使活性增加。部分化合物经NCI证实有一定的抗癌活性。2008年，刘跃金等^[10]对胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其类似物做了小鼠体内S180抗癌活性试验，证明对实体瘤S180有一定的抗癌作用。然而胆甾烷-3β，5a，6β-三醇的的水溶性差，这对其药用有一定的限制，同时它的类似物的水溶性化合物^[5，11]表现出更好的抗癌活性，据此，合成胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种一类化合物：胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其类似物的强水溶性衍生物。如胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，以及此类化合物在抗肿瘤预防、治疗方面的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

胆甾烷-3β，5a，6β-三醇的强水溶性衍生物，为一类化合物：胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其类似物的强水溶性衍生物(Ob)，如胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；R1、R2为强水溶性基团如糖基，R3是胆甾烷17位侧链或类似侧链。

所述的胆甾烷-3β，5a，6β-三醇的强水溶性衍生物，其化学结构式为：

Ob              胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷

具体实施方式

下面对本发明进行详细说明：

1.一类化合物：胆甾烷-3β，5a，6β-三醇及其类似物的强水溶性衍生物(Ob)，如胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。R1、R2为强水溶性基团如糖基，R3是胆甾烷17位侧链或类似侧链。

2.上述化合物在抗肿瘤预防、治疗方面的应用。

实施例1

胆甾烷-3β，5a，6β-三醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。合成路线：

合成方法：将胆甾烷-3β，5a，6β-三醇200mg溶于无水氯仿20mL中，加入适量无水硫酸钙，搅拌0.5h，再加入活性Ag₂CO₃-硅藻土(1∶1)3g。然后加入溴代葡萄糖150mg，避光，45℃反应3h后过滤。将滤液蒸干，得淡黄色固体。加人0.2mol·mL^-1甲醇钠的甲醇溶液5mL，室温搅拌1h，再加入H型732强酸性阳离子交换树脂中和至中性，过滤，滤液蒸干。硅胶柱层析，得白色固体20mg。收率：7.2％。m.p.210-212℃。¹H，¹H-COSYNMR(600MHz，CD₃OD)d：4.36(1H，d，1′-OH，J＝7.8Hz)，4.16(1H，m，3-H)，3.85(1H，dd，6′_a-H，J＝12Hz)，3.64(1H，q，6′_b-H，J＝12Hz)，3.44(1H，t，6-H)，3.32(1H，q，3′-H)，3.26(1H，m，4′-H)，3.24(1H，m，5′-H)，3.14(1H，dd，2′-H，J＝7.8Hz)，1.15(3H，s，19-CH₃)，0.93(3H，d，21-CH₃)，0.88(6H，d，26-CH₃，27-CH₃)，0.71(3H，s，18-CH₃)。