[发明专利]一种马来酸桂哌齐特的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的一种合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

马来酸桂哌齐特化学名为：反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(分子式：C₂₆H₃₅N₃O₂)，英文名为：CinepazideMaleate，化学结构式(I)如下：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。

临床适应症有：(1)脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。(2)心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。(3)外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。

专利文献US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和徐娟、王林[中国新药杂志.2003，12(8)：625-626]公开的马来酸桂哌齐特(I)的制备方法均采用如下所示的合成路线：

首先，反式3，4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亚砜反应制得反式3，4，5三甲氧基肉桂酰氯(II)；再和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特游离碱(III)；最后与马来酸成盐，得到马来酸桂哌齐特(I)。

专利文献US3634411中报道的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪为原料，碳酸氢钠为缚酸剂，在无水苯为溶剂的体系中40℃下缩合制得桂哌齐特游离碱(III)(收率65％)，再在丙酮中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为135℃的产品(I)。该法收率较低，所采用的溶剂无水苯毒性较大，在制药工业中已限制使用。

JP2180876A所公布的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰卤和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，在叔胺(如脂肪胺三乙胺、三正丙胺或三丙胺；氮杂胺类如吡啶、甲基吡啶类、二甲基吡啶类或吗啉类物质)和惰性有机溶剂下反应制得桂哌齐特游离碱(III)，再和马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I)。

北京四环制药有限公司(CN1631877A，CN1246310C，专利号：ZL200410009826.0)在制备桂哌齐特游离碱(III)时，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，以无机碱KOH，NaOH，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠为缚酸剂，制得135℃～138℃的该产品(收率78％)；所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为171℃～173℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率90％)。对桂哌齐特游离碱(III)的分离方法是：将反应液分出二氯甲烷层后过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯加热溶解，放冷析出固体。

CN1876646A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。在制备桂哌齐特游离碱(III)时，亦采用二氯甲烷为溶剂，在未加缚酸剂条件下于15℃～20℃制得106℃～109℃的产品(收率76.5％)；所得产品(III)在95％乙醇中与马来酸成盐制得熔点为118℃～122℃的粗品(I)(收率90.8％)，经95％乙醇，异丙醇，丙酮，氯仿或其任意组合重结晶制得熔点为170℃～175℃的马来酸桂哌齐特(I)(收率75.3～97.8％)。