[发明专利]人参二醇制备具有抗肿瘤活性化合物的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，涉及人参二醇(Panaxdiol，PD)制备具有显 著抗肿瘤活性化合物的方法，具体涉及人参二醇通过侧链开环产生抗肿瘤化 合物的方法。

背景技术：

研究证明20(S)和20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲 (或乙)氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基- 达玛烷-3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-达玛烷 -3β，12β-二醇具有显著的抗癌活性，可以抑制人的肿瘤细胞，包括：人乳腺 癌、人小细胞肺癌、人胃癌、人结肠癌、人神经胶质癌、人黑色素瘤、人 宫颈癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宫颈癌-14 及艾氏腹水癌等的生长与增殖，还能抑制前列腺移植瘤的生长，并增加肿 瘤对放化疗的敏感性，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、 抑制肿瘤的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿 瘤活性。

现已证明，无论是体内还是体外20(S)和20(R)-25-甲氧基-达玛烷 -3β，12β，20-三醇均具有许多显著的抗癌作用。尤其对人前列腺癌细胞LNCaP (雄激素依赖)和PC3(雄激素独立)有作用，比人参皂苷Rh2，人参皂苷 Rg3和原人参二醇更有效。20(S)和20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇 可以缩短癌细胞存活，抑制增值，诱导细胞凋亡，还可以阻止第一代细胞 停止分裂，此外还可以抑制前列腺癌细胞的转移。相对于化学方法或辐射 相比，20(S)和20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇副作用很小，而且也 不像紫杉醇和2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷毒性那么强，动物实验表明没有明显 的毒性。

20(S)和20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或乙) 氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-达玛烷 -3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-达玛烷-3β，12β- 二醇均是PPD型人参皂苷元，区别仅仅在于侧链的不同。比目前在国内广 泛用于抗癌药物的人参皂苷Rg3对肿瘤的生长抑制活性高10-100倍。目前 还没有如上化合物的相关制备方法，而且未发现通过人参二醇来制备如上 化合物的方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种通过人参二醇水解转化制备抗肿瘤活性化 合物的方法。

本发明提供了人参二醇的开环方法，以及具有显著抗肿瘤活性的20(S) 和20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或乙)氧基-达玛 烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-达玛烷-3β，12β，25-三 醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-达玛烷-3β，12β-二醇的制备方 法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

人参二醇加有机溶剂于密闭容器中，溶解，加酸或碱，超声或微波反 应；反应液中和后，乙酸乙酯萃取，得总反应产物经硅胶(200-300目)柱 进行分离，流动相选择为石油醚∶丙酮梯度洗脱(10∶1、5∶1、3∶1、1∶ 1)，得到20(S)和20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或 乙)氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-达玛 烷-3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-达玛烷-3β，12β- 二醇。

本发明提供的方法中，所用的原料为人参二醇和可通过酸碱水解或微 生物及酶转化产生人参二醇的植物总皂苷和单体皂苷。

本发明提供的方法中，原料的开环反应包括酸解和碱解。