[发明专利]曲司氯氨缓释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲司氯氨或它的药学上可接受的盐的缓释片剂，该片剂可提 供至少24小时的缓释作用，属于药物制剂领域。

背景技术

曲司氯铵具有四个铵基结构的托品酸衍生物，属副交感神经的阻滞药，作用 类似于阿托品，主要通过与内源性神经递质乙酰胆碱竞争性结合突触后膜M-受体 而起作用，对副交感神经支配的器官起着降低副交感神经张力，去除因副交感神 经引起的平滑肌痉挛的作用，对胃肠、胆道和泌尿道也有一定作用。

曲司氯铵为降托品酮的四铵基衍生物，与内源性递质乙酰胆碱竞争突触后的 结合位点。曲司氯铵与G蛋白膜受体的表面氨基酸结合，从而抑制与结合位点拮 抗，阻止乙酰胆碱在拟交感神经末梢释放，进而发挥靶器官的抗毒蕈碱作用。曲 司氯铵是抗胆碱药，与毒蕈碱受体特异性结合。与奥昔布宁和托特罗定等抗胆碱 药物相似，曲司氯铵对不同亚型(M1-M5)的毒蕈碱受体没有选择性。与阿托品 相比，曲司氯铵对M1，M2和M3受体有较高的亲和力，产生同等作用的曲司氯 铵的剂量相同，或曲司氯铵较阿托品的剂量低3-4倍，较丁基溴化东莨菪碱低100 倍。

目前，在欧洲市场上，为一种盐酸曲司氯氨速释片，每片含盐酸曲司氯氨 20mg，每天需服药2-3次，多次服用更容易导致产生曲司氯氨副作用，如口干、 头疼、便秘、消化不良等。因此，制备一天一次的口服缓释制剂，有利于药物的 副作用，还可增加病人的顺应性。

美国专利US7410978公开了一种一天一次的曲司氯氨缓释制剂，它是一种由 曲司氯氨速释部分和控释部分、曲司氯氨速释部分和缓释部分、或者为曲司氯氨 速释部分/缓释部分/控释部分组成，这些给药单元都有一个共同部分，即都有曲司 氯氨速释层，速释部分是为了保证在起始给药时能有一个最低限度起治疗作用的 血药浓度。

在美国专利US7410978中，公开了一种缓释部分片剂的处方及制备方法，该 缓释片部分是先用一片芯，在片芯上制备含药层药片，将含活性成分的药片再包 衣缓释薄膜衣，所用的薄膜衣为丙烯酸及甲基丙烯酸乙酯共聚物、或羟丙基甲基 纤维素等纤维素类缓释材料，此缓释片部分在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，2小 时内释放不大于10％的药物成分，在4小时内释放约为20％-30％，仅仅用缓释部 分，由于起始释药量少，不能达到有效血药浓度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口服曲司氯氨固体缓释片，该缓释片为一单层片， 当暴露于使用环境(如胃肠道)时，释放曲司氯氨的时间至少约为24小时，且在 前2小时内，至少可以保证不低于25％的释放量。

本发明中，口服曲司氯氨或它的可药用盐的固体缓释片，包括治疗有效量的 曲司氯氨或它的可药用盐和一种含有多糖胶的缓释基质，一种水溶性的阳离子交 联剂，和一种选自糊精、PVP(聚乙烯比吡咯烷酮)、PEG(聚乙烯醇)的致孔剂， 该固体缓释片暴露于环境体液时提供至少约24小时的曲司氯氨或它的可药用盐的 缓释。

本发明中，所用的多糖胶占处方总量的30％-60％，其中，多糖胶可以是黄原 胶或黄原胶的衍生物，如脱酰基化黄原胶、羧甲基醚等。其中优选为黄原胶，它 是高分子量的多糖(＞10⁶)。在本发明中已经发现，当单独使用缓释基质黄原胶时， 基本上可以实现24小时的缓释作用，但由于黄原胶的高粘度性质，在起始时(2 小时内)释放药物量少，起释放不大于15％，较难达到其治疗作用的血药浓度。

本发明中，水溶性的阳离子交联剂是指选自碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯 化物、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐，合适的阳离子交联剂包括硫酸钙、氯化钠、 氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钙等，其中优选为 硫酸钙。本发明中，所用的水溶性的阳离子交联剂，如硫酸钙，占处方总重量的 5％-25％。加入阳离子交联剂具有增强凝胶强度的作用。

本发明中，还包括致孔剂，所述的致孔剂为选自糊精、PVP、PEG中的任意 一种，其中优选为PEG，致孔剂的加入量为所述处方总量的1％-15％。

本发明中，所用多糖胶的量占处方总重量的20％-40％，所用阳离子交联剂占 处方总重量的10％-20％，所用致孔剂占处方总量的5％-10％。