[发明专利]一种具内外水相梯度差的囊泡及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具内外水相梯度差的囊泡及其制备方法和应用。

背景技术

某些两亲性分子，如许多天然的或合成的表面活性剂及不能简单缔合成胶团的磷脂，分散于水中时会自发形成一类具有封闭双层结构的分子有序组合体，称为囊泡(vesicle)，也称为脂质体(liposome)。囊泡和脂质体这两个术语的意义在文献中有些含混。一般认为，如果这些两亲分子是天然表面活性剂卵磷脂，则形成的结构就称为脂质体；若由合成表面活性剂组成，则称为囊泡。因此，脂质体特指由磷脂形成的一类特殊的囊泡，它是人类最先发现的囊泡体系。

自20世纪60年代初脂质体作为药物载体应用以来，受到了广泛关注和研究。但是，传统的被动载药法制得的脂质体通常包封率不高，特别是包封一些两亲性弱酸或弱碱药物，由于其油水分配系数受介质的pH值和离子强度影响较大，包封条件不易掌握，制备的脂质体包封率差异较大。因此，包封率低及易渗透问题在很大程度上限制了脂质体作为药物载体的推广。离子梯度法可以将某些两亲性药物高效地装载入脂质体内，克服了早期药物突释和泄漏，在一定程度上解决了这些药物脂质体制剂的大规模工业化生产难题。离子梯度法的实现取决于适宜离子梯度差的建立，如氢离子梯度，可以形成“质子池”，酸性的内部环境使扩散入脂质体内部的中性两亲性药物发生质子化作用而荷正电，阻止其再次跨膜泄露。同时，离子梯度法中还常常采用适宜的阴离子和/或大分子物质(离子化合物)(大分子物质可以只交换大分子物质一种离子，如肝素钠，可以只交换一种离子，即肝素阴离子，余下的钠离子(留在体系中)与药物在脂质体内部形成凝胶状沉淀，进一步提高包封率和稳定性。目前普遍采用的梯度差建立方法包括：透析法、超滤法、葡聚糖凝胶法即分子筛法。透析法廉价方便，但操作耗时长，易引起内外水相梯度差流失；超滤法耗时相对较短，但超滤中的高压和搅拌过程容易对脂质体的稳定性、均匀性造成影响，造成内外水相梯度差流失；葡聚糖凝胶法耗时短，但相对成本较高。

离子交换技术具有相当长的历史，某些天然物质如泡沸石和用煤经过磺化制得的磺化煤都可用作离子交换剂。随着现代有机合成工业技术的迅速发展，研究制成了许多种性能优良的离子交换树脂，并开发了多种新的应用方法，离子交换技术迅速发展，在许多行业特别是高新科技产业和科研领域中广泛应用。近年国内外生产的树脂品种达数百种，年产量数十万吨。在工业应用中，离子交换树脂的优点主要是处理能力大，交换范围广，能除去各种不同的离子，交换容量高，可以反复再生使用，工作寿命长，运行费用较低。以离子交换树脂为基础的多种新技术，如色谱分离法、离子排斥法、电渗析法等，各具独特的功能。离子交换树脂在50年代已作为药物载体用于延缓药物释放，其控释应用主要是在胃肠道中控制药物释放，即口服药物树脂控释系统。它是根据离子交换原理设计的，利用胃肠道中的离子，如钠离子、钾离子，将结合于树脂上的药物交换出来，达到减少不良苦味等目的。其主要应用是制备口服药物树脂液体控释系统(简称ORCRS)。离子交换技术的开发和应用还在迅速发展之中。

离子交换树脂都是用有机合成方法制成。常用的原料为苯乙烯或丙烯酸(酯)，通过聚合反应生成具有三维空间立体网络结构的骨架，再在骨架上导入不同类型的化学活性基团(通常为酸性或碱性基团)而制成。大多数离子交换树脂制成颗粒状，也有一些制成纤维状或粉状。树脂颗粒的尺寸一般在0.3～1.2mm范围内，大部分在0.4～0.6mm之间。它们有较高的机械强度(坚牢性)，化学性质也很稳定，在正常情况下有较长的使用寿命。离子交换树脂的品种很多，因化学组成和结构不同而具有不同的功能和特性，适应于不同的用途。应用树脂要根据工艺要求和物料的性质选用适当的类型和品种。

离子交换树脂中化学活性基团的种类决定了树脂的主要性质和类别。首先区分为阳离子树脂和阴离子树脂两大类，它们可分别与溶液中的阳离子和阴离子进行离子交换。混合树脂中，由于阳、阴树脂是均匀混合的，所以阳、阴离子交换反应几乎同时进行，即水的阳离子交换和阴离子交换多次交错进行，交换过程所产生的H⁺和OH^-都不能积累起来，基本上消除了反离子对交换反应的影响，这就避免了逆反应，使交换反应进行得很彻底。

发明内容

针对目前脂质体/囊泡作为药物载体及其离子梯度差建立方法存在的上述缺点，如载药范围不广、药物包封率低、耗时长、成本高、梯度小等等，本发明第一个发明目的是提供一种具内外水相梯度差的囊泡，第二个发明目的是提供所述囊泡的制备方法，第三个发明目的是提供所述囊泡的应用。