[发明专利]一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢他美酯，其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式：C₂₀H₂₅N₅O₇S₂·HCl，分子量：548.04，结构式为：

为口服第三代广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌活性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的下呼吸道感染、耳、鼻、喉感染和泌尿系统感染等。

关于盐酸头孢他美酯的合成方法，在《贵州医学院学报》2006年31卷5期报到了在极性非质子性溶剂N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在一定反应温度和反应时间下，用三乙胺做催化剂，反应温度20-23℃，以头孢他美与特戊酸碘甲酯为原料，合成头孢他美特戊酰氧甲酯。该方法制备的盐酸头孢他美酯纯度较低，达不到制剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制方法，并不能从根本上提高其纯度。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸头孢他美酯化合物的精制纯化方法，从根本上大大提高了盐酸头孢他美酯的纯度，保证了制剂的质量。

本发明提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的盐酸头孢他美酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的盐酸头孢他美酯化合物：将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，搅拌反应，水解得头孢他美钠或钾盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入碘代酯，在有机溶剂存在的条件下反应，得到头孢他美酯；头孢他美酯溶于异丙醇中，滴加盐酸，加入环己烷搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。

上述所述的精制方法，碘代酯为特戊酸碘甲酯ICH₂OOCC(CH₃)₃。

上述所述的精制方法，有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。

上述所述的精制方法，氢氧化钾或氢氧化钠与盐酸头孢他美酯的摩尔比为2-5∶1，反应温度为-10-30℃。

上述所述的精制方法，碘代酯与盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-3∶1。

上述所述的精制方法，盐酸与盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-2∶1。

上述所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，优选地，具体操作步骤为：

(1)将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，于-10-30℃温度下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢他美钠或钾盐；

(2)将头孢他美钠或钾盐溶于水中，加活性炭吸附，过滤，然后加入特戊酸碘甲酯ICH₂OOCC(CH₃)₃和有机溶剂，室温搅拌反应60分钟，再加入乙酸乙酯和水，搅拌萃取，分层，有机相分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用固体干燥剂，如无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等干燥，过滤，减压浓缩，干燥，得头孢他美酯。

(3)头孢他美酯溶于异丙醇中，缓慢滴加盐酸，搅拌反应60分钟，加入环己烷搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。

本发明提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的盐酸头孢他美酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

(1)将盐酸头孢他美酯粗品100g溶于600ml甲醇中，加入2mol/L氢氧化钠溶液230ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得头孢他美钠盐95.4g，收率95.4％；