[发明专利]头孢替唑钠化合物及其制成的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢替唑钠的纯化方法、根据该方法制备得到的产品以及包含所述产品的药物组合物。

背景技术

头孢替唑钠，又名头孢去甲唑啉钠，英文名，ceftezole sodium，化学名称为：(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠，分子式：C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃，分子量：462.45，结构式为：

头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。头孢替唑钠对下列细菌有抗菌活性：1.需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。2.需氧革兰氏阴性菌：大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌。适用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。

目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。由于头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢替唑钠，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替唑钠，有必要进一步纯化，得到纯度高的头孢替唑钠晶体。

本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现通过对其进行酸碱调节，并采用树脂吸附，可以使其含有的高分子聚合物从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种头孢替唑钠的纯化方法，其包括如下步骤：

1).将头孢替唑钠粗品溶于水，加入酸性溶液调节pH值，搅拌析出不溶物；

2).过滤出所得不溶物，洗涤，得到固体，然后向该固体中加入有机溶剂使其溶解，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；

3).用碱性溶液调节所得洗脱液的pH值，析出固体，离心，洗涤，真空干燥，得头孢替唑钠精制品。

在本发明的纯化方法中，所述酸性溶液选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或几种；加入酸性溶液调节pH值为3.0-6.0，优选为4.0-5.0。所述硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐是指硫酸、酒石酸、磷酸或枸橼酸与碱金属、碱土金属等形成的盐。

在本发明的纯化方法中，所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。

在本发明的纯化方法中，所述洗脱剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种，优选三氯甲烷。

在本发明的纯化方法中，所述碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺、正丁胺中的一种或几种；用碱性溶液调节pH值为7.0-10.0，优选为8.0-9.0。

在本发明的纯化方法中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种，优选乙醇。

在本发明的纯化方法中，所用的水优选地为纯化水、蒸馏水或去离子水。

在本发明的纯化方法中，步骤1)中头孢替唑钠粗品溶于水中时，孢替唑钠粗品与水的用量之间没有特别地比例限定，只要水的用量能够满足头孢替唑钠粗品完全溶解在其中即可(比如，按重量/体积比为头孢替唑钠(重量)∶水(体积)＝1∶10，即1g/10ml)；类似地，步骤2)中向固体中加入有机溶剂使其溶解时，所述固体与有机溶剂的用量之间也没有特别地比例限定，只要有机溶剂的用量能够满足使所述固体能够溶于其中即可。