[发明专利]咖啡酸组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咖啡酸组合物及其制备方法，属药物制剂技术领域。

背景技术

出血性疾病是危及病人生命的一种疾病。目前临床上常用的止血药，如维生素K及6-氨基己酸等止血作用慢，且存在不同程度的不良反应。因此，临床上急需开发疗效更高、作用更迅速、毒副作用更低的新型止血药。

咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分，英文名称：Caffeic acid，化学名称：3-(3，4-二羟苯基)-丙烯酸，分子式：C₉H₈O₄，分子量：180.16，化学结构式如下图所示：

由于从植物中提取收率低，因此南京药学院对全合成的咖啡酸以及二乙胺盐进行了药理研究，首次证明其具有收缩增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板数量的多种止血作用，可使凝血时间及出血时间缩短31～79％。以咖啡酸为有效成分的临床常用止血药咖啡酸片，适用于外科手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血，也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。临床实验证明，注射咖啡酸胺有效止血率为89.0％，口服咖啡酸有效止血率为72.5％。

目前国内上市的咖啡酸片处方中所用辅料仅为淀粉、糊精，其生产工艺为传统的粉碎、混合、制粒、压片工艺。但咖啡酸在水中溶解度较低，目前市售咖啡酸片溶出度较低，仅为67.2％，生物利用度较低，仅为43.8％，难以被人体吸收；此外，咖啡酸成酸性，在胃中不能彻底溶出，进入小肠后会使部分药物被破坏，严重影响药物的吸收，使该产品的生物利用度大大降低，影响产品的疗效；目前市场上所售产品的稳定性也不好，存放一段时间后其有关物质增加，溶出度降低较大，严重影响疗效，对人体的不良反应增大。

因此，有必要对现有咖啡酸片的处方及制造方法加以改进，增大其溶出度，减少在胃中的分解，提高其生物利用度度，减少不良反应，增强稳定性以提高其疗效。

发明内容

为解决目前市售咖啡酸片存在的上述问题，本发明提供了一种溶出度高、生物利用度好、易于被人体吸收、具有良好稳定性的咖啡酸组合物。

本发明所述的咖啡酸的组合物，包含A组合物、B组合物及速效崩解剂和润滑剂；其中A组合物为咖啡酸100重量份、PEG600050～150重量份、羟丙甲基纤维素150～250重量份，木糖醇酯8～15重量份和55％乙醇38～175份；B组合物为羧甲基淀粉钠100～200重量份、淀粉300重量份、木糖醇酯5～7重量份和55％乙醇38～175重量份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠5～12重量份；润滑剂为硬脂酸镁2.4～7.2重量份。

本组合物的主要特点为：崩解彻底、药物释放迅速、减少了胃液对药物的破坏，使的药物吸收彻底，很快达到血药浓度，显著提高了本发明的生物利用度，从根本上解决了目前市售咖啡酸制剂生物利用度低、产品不稳定、不良反应大的问题。

其提高药物生物利用度机理在于本组合物能在胃中快速崩解，崩解时间仅为1.5分钟，口服进入胃部后，迅速崩解并彻底溶出药物，在到达小肠时即被迅速吸收，达到提高生物利用度的效果。

其提高生物利用度机理还在于咖啡酸分子上有多个羟基集团、不饱和键、亚甲基氢原子，我们采用的表面活性剂木糖醇酯的分子中同样具有多个羟基集团、且分子为环状结构，因此根据结构相似相容原理，经试验得知上述两种物质分子能够结合成不稳定的复合物，该复合物水溶性较好，在溶剂中较稳定不容易破坏，在以复合物进入血液后即可解离使药物发挥作用，而解离后的木糖醇酯对人体没有危害被正常代谢。从而提高了咖啡酸的生物利用度。

本发明不仅提高了生物利用度而且还在于木糖醇酯的结构与咖啡酸分子的结构有其相似性，即有多个羟基集团，根据试验得知上述两种物质分子能够结合成不稳定的复合物，从而提高了其稳定性。

本发明所述的咖啡酸组合物的制备方法如下：

先将规定量的咖啡酸、PEG6000进行熔融后再与规定量的羟丙甲基纤维素充分混合后加入木糖醇酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干得组合物A。

将规定量的羧甲基淀粉钠和淀粉充分混合，加入木糖醇酯和55％乙醇溶液混合制粒烘干得组合物B。

再将规定量的A组合物、B组合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁充分混合后压片即得咖啡酸组合物。

咖啡酸组合物的崩解剂为羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙甲基纤维素；表面活性剂为木糖醇酯；咖啡酸组合物的分散剂为PEG6000；外加的润滑剂为硬脂酸镁；外加的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。