[发明专利]一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备，特别是一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法。

背景技术

原发性高胆固醇血症与混合血脂异常是一种临床常见病、多发病，血清胆固醇浓度与动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的严重程度之间有显著相关性。当血清胆固醇浓度升高时，动脉粥样硬化的发生机率也大幅度提高。心血管疾病的治疗已成为世界性难题，其发病率和死亡率均为首位，每年在全球夺走1200万人的生命，接近世界人口总死亡数的1/4。高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，而冠心病、中风等心脑血管疾病又是全球人口的主要死因。

据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种：(1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)：此类药物发展最快，且市场占有绝对优势，自1987年洛伐他汀问世以后，至今已有辛伐他汀(1988)、普伐他汀(1989)、氟伐他汀(1993)、阿托伐他汀(1997)、西伐他汀(1997，后撤市)、匹伐他汀(2003)等产品上市。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。

单独使用一种降脂药物存在诸多问题：(1)作用局限(2)日用剂量大(3)不良反应发生率高。因此将烟酸和他汀类药物制成复方制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势：(1)降血脂作用优势互补(2)降低日用药剂量(3)降低副作用发生率。

美国专利US 5260305首次公布了普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物。该专利中规定了每片或每粒胶囊中普伐他汀剂量范围为10～40mg，烟酸的剂量范围为75～1500mg。该专利中烟酸和普伐他汀均为普通的速释制剂。

欧洲专利EP 0969838、爱尔兰专利IE 970731、加拿大专利CA 2273298、美国专利US 6090830、世界专利WO 199917774公布了一种烟酸和他汀类药物组合物的制备方法，该方法是他汀类药物制成普通速释微球，烟酸制成缓释微球，并将两种微球按照一定比例装入胶囊中。但是该专利存在着由于烟酸的剂量较大(临床上最小剂量在500mg)，不能将他汀类药物普通速释微球和烟酸缓释微球的粉末灌装在0号胶囊中。

美国KOS公司公开了较多的他汀类药物和烟酸缓释制剂的复方专利，欧洲专利EP1743644、EP1743630、EP1792616，世界专利WO1999006035、WO1999006046，美国专利US 20010006644、US 20040053975、US 20050255158。该组合物的制备方法是按烟酸缓释制剂的单方专利US 6080428的方法把烟酸制成一日一次给药的缓释片，然后以该缓释片作为片芯，在该片芯上包衣一层含他汀类的衣膜，制成的复方制剂并作为一日一次给药。该专利中的实施例存在着溶出度不合格(30min内溶出度低于75％)的问题。另外，由于包完辛伐他汀层后没有进一步包保护层，故该专利得到的制剂在放置过程中存在有关物质超标的问题。

韩国CHONG KUN DANG(钟根堂)制药株式会社于2007年公布了一些他汀类药物和烟酸缓释制剂的组合物专利，包括韩国专利KR20070063350、世界专利WO2007069827。该组合物中烟酸的制备方法是将烟酸、HPMC、聚环氧乙烷、二氧化硅、碳酸氢钠过30目筛、混匀，加入硬脂酸再混匀，压片即可。他汀类药物特指的是辛伐他汀，辛伐他汀是通过包衣的方式包在烟酸缓释层外。辛伐他汀速释层是由辛伐他汀、HPMC、PEG-6000、聚维酮、交联聚维酮、普罗沙姆407、聚丙烯酸树脂Eudragit EPO、HP-β-环糊精、乙醇、山梨醇、柠檬酸、BHA(丁羟茴醚)、二氯甲烷、吐温80、SLS、滑石粉等一种或多种成分组成。为了保持辛伐他汀的稳定，在辛伐他汀的外层包衣一层保护层或称为隔离层，该层由HPMC、PEG 6000和二氧化钛组成。但该专利制备得到的制剂在放置过程中存在有关物质超标的问题。

中国专利CN 03100575.6涉及到一种治疗高血脂症的组合物，其中含有有效量的下述组合物：(1)烟酸或烟酸的衍生物中的一种或一种以上；(2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类化合物中的一种或一种以上；以及可药用的辅料。所述的有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是5～100∶1。但该专利保护的是阿昔莫司和洛伐他汀的组合物。