[发明专利]椒苯酮胺衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及椒苯酮胺衍生物、其异构体及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

2、背景技术

心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高。心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除剂有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩力，降低心脏功能，临床应用受到限制。自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。心力衰竭的治疗原则是强心、扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心、脑、肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过降低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较大，因为他们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，这就易导致细胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。利尿剂曾作为首选药用于心力衰竭，但是易引起电解质紊乱等副作用。

磷酸二酯酶抑制剂米力农兼具有正性肌力和血管扩张作用，其正性肌力作用可使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。但米力农易导致细胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。

钙增敏剂是一类能增强心肌细胞对Ca²⁺敏感性的药物，即在不增加Ca²⁺的正常生理浓度的情况下能使心肌产生更强的收缩力，以达到强心的目的，减少因Ca²⁺浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损伤等副作用。盐酸椒苯酮胺为一种钙增敏剂，能够增加心肌收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性，但不增加心肌细胞内Ca²⁺浓度；不抑制Na⁺，K⁺-ATP酶与磷酸二酯酶(PDE)，不增加心肌cAMP含量，也不影响肌浆网Ca²⁺，Mg²⁺-ATP酶。盐酸椒苯酮胺结构如下：

盐酸椒苯酮胺

然而，由于椒苯酮胺的代谢不稳定性，疗效有一定程度的降低，其代谢产物还可能具有细胞毒作用；盐酸椒苯酮胺的血浆半衰期较短，需频繁给药维持血药浓度，但其主要为注射剂，长期用药可能会导致注射部位血管病变，不仅限制了临床的应用还为病人用药带来一定的风险；开发疗效更好的，效果明显的治疗心力衰竭的新药，为心力衰竭患者提供安全、有效、质量可控的新药物成为目前临床的迫切需要。

3、发明内容

本发明的目的是提供了疗效更好、长效、安全的治疗心血管疾病的化合物，具有更强的强心扩血管作用，疗效明显。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体：

其中：R¹代表氢原子，羧基，氨基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，磺酸胺基，卤素原子，未被取代或被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷基酰胺基、芳基C_1-6烷基或杂环基C_1-6烷基；

R²与R³分别独立的代表氢原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，或者R²、R³与其相邻的碳原子相连接形成苯环或不饱和六元杂环；

R⁴和R⁵分别独立的代表氢原子，羟基，卤素原子，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，或者R⁴、R⁵与其相邻的碳原子相连接形成苯环或不饱和六元杂环，

R²与R³成环时，R⁴和R⁵为链状基团，R⁴与R⁵成环时，R²和R³为链状基团；