[发明专利]5-取代基-6-取代苯基-2-二茂铁基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑并吡嗪酮衍生物及其应用，尤其涉及5-取代基-6-取代苯基-2-二茂铁基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抗人肺癌细胞增殖药物中的应用。

背景技术

吡嗪酮类化合物是有效的蛋白酶抑制剂，吡嗪酮类化合物的衍生物具有良好的抗炎镇痛、抗过敏、抗哮喘、抗凝血剂、还可用于治疗某些血管疾病与神经损伤疼痛、癫痫等疾病。多年来一直受到人们的广泛关注，成为化学家们深入研究的重点课题之一。例如：专利WO1995002602、US5753657、US5807859、US5902803中吡嗪酮衍生物是有效的α-氨基羟甲基噁唑丙酸(AMPA)与N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)受体拮抗剂，可以用作治疗神经损伤疼痛、癫痫等疾病的药物。专利US6204263、US6514978、US7030110、WO9964446、EP1589029中吡嗪酮衍生物是有效的蛋白酶抑制剂，尤其是类胰岛素丝氨酸蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶，胰岛素，凝血酶，纤溶酶和Xa因子。专利US5866873、US6011038、US6147078、US6387911中描述的吡嗪酮类衍生物具有抑制凝血酶和联通血栓闭塞作用；专利US6908919中吡嗪酮衍生物作为抗凝血剂，治疗和预防各种血栓形成，包括冠型动脉和脑血管疾病；专利WO2007135131中吡嗪酮衍生物具有预防或治疗中枢神经系统疾病、情绪紊乱、由于压力产生的抑郁症和焦虑、认知障碍、精神分裂症、帕金森氏病、慢性疼痛等病症；专利DE4329970中吡嗪酮化合物的衍生物被描述为兴奋性氨基酸的受体的桔抗剂；专利US4514568、US4556711中5-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物是合成肌肉收缩化合物的有用中间体；专利US4632924中5-(4-取代)-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物具有积极的影响肌肉收缩和血管扩张的活性；专利US4870176中1-取代芳基-1，2-二氢-2-吡嗪酮衍生物具有防止血小板凝聚，血管扩张和抗脂肪固定等药性；专利96103169.7、US572346中吡啶并吡嗪酮具有抗哮喘和抗过敏的效果；专利00805307.3中咪唑吡啶并吡嗪酮作为活性组分用于治疗心衰、肺动脉高血压和低灌注有关的血管疾病；专利CA2560796中描述吡嗪酮类化合物无论是单一，还是与一个或多个其它具有治疗活性的化合物结合在配药学上都是可行的。对于急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，发炎疼痛，神经性疼痛，尿失禁，发痒，过敏性皮炎，癫痫，肠易激综合症，抑郁，焦虑，多发性硬化症有一定疗效。

在结构修饰方面通过药效基团的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在具有消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性的吡唑类化合物中引入吡嗪酮化学结构，以进一步探索吡嗪酮衍生物潜在药理活性和新用途有重要的意义。同时，将二茂铁基团引入药物分子，实现对药物分子的进一步修饰，有利于改善药物的理化性质及药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡唑并吡嗪酮衍生物特别是5-取代基-6-取代苯基-2-二茂铁基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制备抑制人肺癌细胞增殖药物中的应用。

本发明所述的5-取代基-6-取代苯基-2-二茂铁基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物用下述通式(I)表示：

其中：

R¹代表氢、C_1～4烷基、烷氧基、卤素或硝基；

R²代表氢、C_1～4烷基、芳烷基或芳氧烷基。

上述的化合物，优选方式是：

R¹代表氢、2-甲基、2-乙基、2-丙基、2-异丙基、2-丁基、2-异丁基、2-叔丁基、2-仲丁基、4-甲基、4-乙基、4-丙基、4-异丙基、4-丁基、4-异丁基、4-叔丁基、4-仲丁基、2-甲氧基、2-乙氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、2-溴、4-氯或4-溴；