[发明专利]抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法

权利要求书

1.一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路线为：

(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，氢氧化钾，二甘醇，110～120℃；(d)溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化铝：化合物4：化合物6摩尔比为1∶1∶1，二氯甲烷，室温；(g)N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1，催化剂，四氯化碳，光照；(h)碳酸钾，1，4-二氧六环与水体积比为1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。

2.按照权利要求1所述化学合成方法，其特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，

(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；

(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(质量百分比为8～12％)，5-溴香草醛与N，N-二甲基甲酰胺摩尔比为1∶25～1∶30，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5，持续搅拌24小时后，反应用质量浓度18～22％食盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用质量浓度18～22％食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；

(3)室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，直至氢氧化钾的质量浓度为8～12％，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；

(4)室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量浓度10～15％5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，溴素：5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5％的Na₂SO₃的水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；

(5)冰水浴下，将硼氢化钠加入到质量浓度15～20％5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈PH＝5～6弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；

(6)将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯质量浓度5～10％、5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇质量浓度5～10％，冰水浴条件下，将三氯化铝加入到上述混合液中，三氯化铝：5-溴-3，4-二甲氧基甲苯：5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene；

(7)光照下，向催化剂量的偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰、和质量浓度5～10％化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，白色固体质量浓度10～15％、碳酸钾质量浓度5～10％，1，4-二氧六环和水体积约比1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水体积比为1∶1，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol；

(8)0℃下，向质量浓度5～10％化合物8，(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于质量浓度95％的乙醇，加入1～5ml质量浓度85％的磷酸，回流10～12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol，即为目标化合物海普诺。