[发明专利]富马酸亚铁叶酸药物组合物及其脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含富马酸亚铁叶酸药物组合物及脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

根据WHO报告，亚洲孕妇贫血患病率为40％。国内资料表明，妊娠期合并贫血发生率达30％以上。妊娠贫血以缺铁性贫血最为常见，约占68％。对妊娠期血清铁蛋白、叶酸和VitB12的含量检测资料显示：血清铁血蛋白、叶酸的含量随孕期增长而降低。

常用的补血剂为硫酸亚铁，富马酸亚铁同硫酸亚铁一样系二价铁制剂，与硫酸亚铁相比，有显著特点。富马酸亚铁为橙红色色或棕色粉末，微溶于水，即微溶于乙醇，富马酸亚铁在动物体内是以亚铁离子形式在十二指肠和空场上段吸收。吸收的铁，大部分在骨髓中参与血红蛋白的合成，剩余部分以铁蛋白和含铁血黄色的形式贮存于骨髓、肝和脾的网状皮细胞中，另有一部分存在于肠粘膜细胞内。铁的排泄途径主要是肠道和皮肤，尿以及汗腺中也有少量排出。大多数铁在血红蛋白分子被破坏后释放出来时可再利用。

叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的b族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为“叶酸”。叶酸的化学名为“蝶酰谷氨酸”，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与谷氨酸结合而成。人类(或其他动物)如缺乏叶酸某些氨基酸的互变受阻，使红细胞形成过程中的核酸合成障碍，红细胞的发育和成熟受阻，可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。叶酸对孕妇尤其重要，如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率，其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂(兔唇)等先天性畸形。研究还发现：1、抗肿瘤作用，2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用，3、叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。

非孕妇女每日叶酸需求量为50～100μg，妊娠后，叶酸需要量增加，孕妇每日需要量为300～400μg，多胎妊娠时需要量更多。妊娠期补充叶酸除用于治疗巨幼红细胞性贫血之外，还可以用于预防胎儿神经管畸形等作用。富马酸亚铁与叶酸“孪生”制剂，方便孕妇使用，可以预防生育缺陷，提高缺铁性贫血同时伴有叶酸缺乏时铁剂的疗效，事半功倍。

目前以富马酸亚铁与叶酸两种活性成分组成的固定剂量的药物组合物制剂在国内没有生产和上市产品。而国外已经有多种商品上市，其中在英国上市的片(含富马酸亚铁和叶酸，其中含铁100mg、叶酸350μg)，用于预防孕妇铁和叶酸缺乏，成为畅销的OTC药物，并为英国药典所收载。

国内尽管临床上早已认识到同时补充铁剂和叶酸对预防妊娠期贫血的重要性，除硫酸亚铁叶酸片外，尚没有开发含有富马酸亚铁和叶酸两种活性成分的固定剂量的药物组合物制剂；市场上只有作为保健食品的纽崔莱铁质叶酸片(含富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁和叶酸)销售。

专利文献CN101278922A公开了一种含有活性成分富马酸亚铁和叶酸的药物组合物胶囊，其声称保证了治疗量的叶酸、富马酸亚铁在药物组合物制剂中的均一性和稳定性，并且活性成份溶出量大，在动物体内吸收平稳且达峰快，提高了生物利用度。本领域技术人员应当清楚认识到，其仅仅是加入普通赋形剂之后直接填充与普通胶囊，并未对叶酸和富马酸亚铁提供保护性措施，进入体内之后，并不能产生所述的平稳释放等技术效果。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明人由此设想用脂质体包裹叶酸和富马酸亚铁，获得期望药理学活性，获得平稳的释放。

发明内容

本发明研制富马酸亚铁与叶酸药物组合物的脂质体制剂，方便临床用药，有效预防孕妇妊娠期铁和叶酸缺乏症。

本发明的目的在于提供一种富马酸亚铁叶酸药物组合物的固体制剂，具体的说，通过一定含量的氢化大豆卵磷脂、胆固醇、聚甘油酯、泊洛沙姆188和活性成分富马酸亚铁及叶酸的组合，采用薄膜分散技术制成富马酸亚铁叶酸药物组合物的脂质体，然后再和一定的赋形剂混合制成片剂。