[发明专利]硫辛酰维格列汀及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及硫辛酰维格列汀化合物及其制备方法与在降血糖方面的医药用途，属于药物技术领域。

背景技术

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。II型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-4与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活H。维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。

WO0034241教导了N-取代的-2-氰基吡咯烷是DPP-4抑制剂，其中优选的化合物是维格列汀，其结构如下：

公开号WO2007019255的专利，描述了维格列汀的可药用盐、药物制剂，盐用于制备治疗或预防选自非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种移植物移植术、降钙素-骨质疏松症、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、心血管或肾脏疾病、神经变性或认知病症、高血糖症、胰岛素耐受性、脂质病症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合症、炎性肠病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)、2型糖尿病、生长激素缺乏、嗜中性白细胞减少症、神经元病症、瘤转移、良性前列腺肥大、齿龈炎、高血压和骨质疏松症的疾病或情况的药物的应用。

本发明的发明人对维格列汀的结构进行了改造，在众多衍生物中，发现具有下式(1)的新的硫辛酰维格列汀，其结构与维格列汀具有较大差异，但仍然具有优异的降血糖活性，甚至较维格列汀更强效更持久。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种新的化合物硫辛酰维格列汀及其制备方法，本发明还提供所述的化合物在制备用于降血糖的药物中的应用。

本发明公开一种新的化合物硫辛酰维格列汀(I)，化学名2(S)-1-[[N-(3-羟基-1-金刚烷基)-N-(1，2-连二硫环戊基-3-戊酰基)]氨基]乙酰基-2-氰基四氢吡咯烷，是II型降糖药维格列汀的硫辛酰胺衍生物，实验证明硫辛酰维格列汀对链佐菌素(STZ)所致的大鼠糖尿病模型具有显著持续的降糖效果，有望成为一类新型的降糖药物。

硫辛酰维格列汀(I)的化学结构

本发明的硫辛酰维格列汀的制备方法1是直接酯化法：将维格列汀、硫辛酸和酯化反应催化剂一起加入烧瓶中进行反应。具体是将维格列汀、硫辛酸和催化剂一起加入烧瓶中，芳香烃或二氧六环为溶剂，反应完毕后用5％的NaHCO₃溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次、无水Na₂SO₄干燥，浓缩。可以通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯和丙酮)分离得产物。该方法中的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸等烷基苯磺酸类、烷基磺酸类或者超强酸，优选烷基苯磺酸类。

制备方法1中的溶剂为芳香烃或二氧六环，如苯、甲苯、二甲苯、二氧六环，优选芳香烃，更优选二甲苯。

制备方法1中的反应时间为0～24小时，优选为12小时。

制备方法1中的反应温度为-30～200℃，优选为135～145℃。

本发明的硫辛酰维格列汀的制备方法2是酰氯法：首先，将硫辛酸经酰基化试剂制得硫辛酰氯，然后，向装有维格列汀、缚酸剂的烧瓶内加入所制备的硫辛酰氯。具体是将硫辛酸溶于溶剂中，冰浴下滴加酰基化试剂，反应完毕，蒸除多余的酰基化试剂，加入溶剂溶解，得到硫辛酰氯溶液。

将维格列汀、溶剂、缚酸剂加入烧瓶内，搅拌、冰浴、向烧瓶内滴加制备的硫辛酰氯溶液，1小时滴完，反应3小时，用5％的NaHCO₃溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次、无水Na₂SO₄干燥，浓缩。可以通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯和丙酮)分离得产物。

制备方法2中的溶剂为卤代烷烃、THF、二氧六环等，优选卤代烷烃，更优选二氯甲烷。

制备方法2中的酰基化试剂为烷基酰氯、二氯亚砜等酰基化试剂，优选草酰氯。