[发明专利]奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物及制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物及制备方法。

2、背景技术

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是继甲硝唑后第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，疗效更高，疗程更短，耐受性更好，体内分布更广。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病。厌氧菌及抗原虫感染是临床常见病，发病率高、分布范围广，包括腹部感染、盆腔感染、口腔感染、外科感染、脑部感染、败血症、菌血证、阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。

奥硝唑(α-(氯甲基)-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇)为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变黄，在乙醇中易溶，在水中略溶，易受光、热、碱性条件的影响发生水解，生成环氧化物，再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。中国专利200410092247、200510068419、200510094489、200610086416等公开了奥硝唑的注射剂，200510102377公开了奥硝唑的粉针剂，有的还加入抗氧剂或者金属络合剂来增强奥硝唑的稳定性，但是没有从根本上解决问题。所以，急需一种稳定性好的奥硝唑注射液。

奥硝唑

3、发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定、安全、可控的奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物。

本发明的奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物，其特征在于，二者的重量比为1∶0.05～0.3，优选1∶0.1～0.2。

右旋糖酐(Dextran)系蔗糖经肠膜状明串珠菌L.M-1226(Leuconostoc mesenteroides)发酵后生产的葡萄糖聚合物精致而成。由于聚合的葡萄糖分子数目不同，产生不同聚合度的产品，分为高分子右旋糖酐、中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐，如右旋糖酐5(分子量为4500-5500)、右旋糖酐10(分子量为9000-1100)、右旋糖酐20(分子量为16000-24000)、右旋糖酐40(分子量为32000-42000)、右旋糖酐70(分子量为64000-76000)、右旋糖酐100(分子量为90000-110000)，且分子量和特性粘度随着聚合度的增加而增加。

本发明药物组合物中将奥硝唑与右旋糖酐联合应用，具有以下作用：

奥硝唑分子结构中含有羟基，在储存或者使用过程中，易受光、热、碱性条件的影响发生水解，生成环氧化物，再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。右旋糖酐为高分子葡萄糖聚合物，分子结构中含有大量的羟基，与奥硝唑联合应用，右旋糖酐与奥硝唑分子结构中的羟基之间会以氢键交联形成稳定体系，可有效的防止在储存过程中由于光、热等因素导致的降解，且右旋糖酐的聚合度越大，交联作用越明显，制剂稳定性越好；右旋糖酐高分子聚合物在水溶液中相互交织连接形成网架结构，奥硝唑分布在这种网状结构中，避免了分子间的聚合作用，增强了药物的安全性，提高了贮藏稳定性。

本发明的奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物，还含有附加剂，包括有机溶媒、抗氧剂和pH调节剂。

所述的有机溶媒选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、甘油中的一种或几种，优选丙二醇，更优选1，2-丙二醇。

所述的抗氧剂选自枸橼酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、甲磺酸、乳酸、醋酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、氢氧化钠、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸或氢氧化钠。

本发明药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，优选注射液。

本发明还要求保护本发明药物组合物注射液的制备方法：

1)量取注射用水加入盐酸搅拌均匀，加入奥硝唑搅拌使溶解，吸入浓配罐；

2)将丙二醇加入浓配罐，然后加入右旋糖酐，搅拌溶解，加热使主药完全溶解；

3)用适量注射用水溶解乙二胺四乙酸二钠，加入浓配罐，搅匀；

4)加入针用活性炭，加热，搅拌均匀，吸附，用微孔滤膜趁热加压过滤脱炭到稀释罐，搅拌均匀，调节pH值，补加注射用水至全量；

5)检验中间体颜色、pH值、含量等，合格后，用微孔滤膜精滤；

6)灌封、流通蒸汽灭菌；

7)灯检、质量全检合格后，包装、入库。

本发明药物组合物的优点在于：