[发明专利]替卡西林钠的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种替卡西林钠的制备工艺，属于药物化合物的制备技术。

背景技术

替卡西林钠原有制备工艺是在反应完毕之后进行旋蒸、水解、萃取、旋蒸，加溶剂溶解之后直接加成盐剂结晶。其常规的制备工艺是：由6-APA与3-ATMA进行反应，然后旋蒸，加入水和溶剂水解萃取，再进行旋蒸，最后再加入溶剂并滴加成盐剂，析出结晶而制得。实施工艺参考如下：

合成：洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、6-APA和硅烷化试剂，回流反应，完毕之后加入3-ATMA反应。

旋蒸：上述反应液反应完毕之后控温旋蒸至无液体滴下。

萃取：向上述料液中加入水和溶剂进行萃取，水层中加溶剂洗涤一次，合并有机层脱色。

旋蒸：上述料液脱色过滤之后再次旋蒸，控温蒸至红褐色黏稠液体，此为替卡西林酸。

成盐：向上述料液中加入溶剂，滴加成盐剂慢慢析晶，加完之后用碱调节PH至6.8-7.0，降温养晶。

该制备工艺采取旋蒸工艺，所用溶媒种类多、用量大、回收困难，生产周期长、能耗特别大，而且存在产品晶型极差、难放料、水分高、收率低等不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替卡西林钠的制备工艺，操作简便，生产周期短，能耗低，而且产品收率高，溶媒回收利用方便，获得的产品结晶晶粒均匀，颜色好，纯度高，质量稳定。

本发明所述的替卡西林钠的制备工艺，在溶剂中加入6-APA，硅烷化之后与3-ATMA反应，然后直接加入溶剂进行萃取，再直接加入溶剂和成盐剂进行成盐反应，最后滴加溶剂析出结晶即可。

主要优点在于减少了原工艺中的两道旋蒸工艺，使生产工序更简便，缩短了生产周期，降低了能耗，同时减少了所用溶剂的种类，大大减少了溶媒的用量，减少了溶剂对人体以及环境的污染。

常用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，醇类为甲醇、乙醇、异丙醇等，酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等，醚类为乙醚、异丙醚等。硅烷化试剂为三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、N，N-2三甲基硅基乙酰胺、三甲基硅基脲等。

反应方程式：

适宜的操作情况控制如下：

合成：洁净、干燥的三颈瓶中加入溶剂、6-APA和硅烷化试剂进行回流反应，完毕之后加入3-ATMA降温后继续反应。反应完毕之后料液澄清透亮。

萃取：加入适量的水搅拌水解，萃取有机层，水层用溶剂洗涤两次，合并有机层脱色。

成盐：有机层过滤之后加入适量成盐剂，反应完毕之后再次萃取料液。

结晶：料液中滴加溶剂至变浑，加晶种养晶，继续滴加溶剂适量，至结晶完全析出，降温放料，用醇或酮洗料，真空干燥得成品。

本发明仅采用两步萃取成盐的方式便可以得到质量更好的产品，缩短生产周期三分之二，同样的设备投料量扩大到原来的2倍以上，操作简便，生产周期短，能耗低，并且溶媒用量小、种类少、溶媒回收工艺简单、回收率高，又产品收率高，溶媒回收利用方便，获得的产品结晶晶粒均匀，颜色好，纯度高，质量稳定，生产成本显著降低。本发明工艺使替卡西林钠的质量上了一个台阶，极大的降低了生产成本，比原有工艺有明显优势，具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下：

合成反应：干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，400ml二氯甲烷，30ml三甲基碘硅烷，水浴回流反应。降温至0℃加入20g 3-ATMA，反应2小时，反应液应澄清透亮。

萃取：向反应液中加入100ml水，搅拌水解10分钟。静置分层，水层用100ml二氯甲烷分两次洗涤，合并二氯甲烷层，加活性炭脱色过滤。

成盐：控温至9℃，向上述二氯甲烷液中加入5g氢氧化钠，快速搅拌反应20分钟，静置分层。

结晶：控温9℃，向料液中慢速滴加丙酮，料液变浑时，停滴加晶种养晶1小时，之后快速滴加丙酮总量至300ml，滴加4M氢氧化钠调节PH至6.8-7.0，冰浴2小时放料。滤饼用丙酮或者无水乙醇洗涤，40度真空干燥得成品替卡西林钠。产品收率95.5％，颜色2(Y)-，浊度0.5#，其他各项指标均符合企业内控要求。

实施例2

本发明所述的替卡西林钠的制备工艺如下：

合成反应：干燥的三颈瓶中加入20g 6-APA，400ml三氯甲烷，30ml三甲基硅基脲，水浴回流反应2小时。降温至0℃加入20g 3-ATMA，反应3小时，反应液应澄清透亮。