[发明专利]用作吸入麻醉剂的异氟醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种用作吸入麻醉剂的异氟醚的制备方法。

背景技术

异氟烷(CF₃CHClOCF₂H)是一种全身吸入性麻醉药，是安氟醚的异构体，异氟烷具有生化转化低、对肝肾毒性小、循环抑制小、迅速、平稳的诱导和苏醒、无痉挛性脑电波、复原良好以及副作用小等优点。

目前异氟烷的制备方法较多，但都存在着不足之处，分别叙述如下：

一、专利US3535425(1970)公开了一种异氟烷的制备方法，其反应路线为：

此路线工艺复杂，合成路线长，其中的原料硫酸二甲酯毒性较大，HF又具有较强的腐蚀性，因此操作起来危险性较大，同时所使用的五氯化锑自身价格昂贵，且对反应设备和操作工艺要求较高，导致成本高。

二、专利US3637477(1972)、US6551468公开了另外一种异氟烷的合成方法，其反应路线为：

b.CF₃CH₂OCHF₂+Cl₂→CF₃CHClOCHF₂

此路线采用干法氯化与湿法氯化。干法氯化，即干燥的HFE(2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚)在光照条件下，连续通入氯气反应，得到异氟烷。湿法氯化，即在HFE中加入水，水的用量为原料质量的4-13％，光照条件下，连续通入氯气反应，得到异氟烷。产物分别经过中和、水洗后，精馏收集未反应的HFE和异氟醚，转化率可达70％，湿法比干法所得的混合物中，杂质含量减少了60％。但此过程所用的氯气危险性较大，而且产生的氯化过头的产物较多，分离比较困难。

三、专利CN1651377A中对上述两种方法作了改进，其反应路线为：

此路线将HFE和氯气根据1∶0.45物质的量定量投入到氯化罐中，反应结束后，再分别经过中和、水洗后，精馏收集未反应的HFE和异氟烷，转化率40％。该过程中转化率较低，原料损失较大，导致成本较高，难以实现工业化。

上述三种工艺路都存在着要用到危险性比较大的氯气，成本高，而且杂质含量相对较高，分离提纯比较麻烦的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用作吸入麻醉剂的异氟醚的制备方法，以有效解决现有技术存在的转化率较低、成本较高和危险性较大的问题。

为克服现有技术存在的问题，本发明的技术方案是：一种用作吸入麻醉剂的异氟醚的制备方法，依次包括下述步骤：(1)反应：采用含水量小于50ppm的HFE和路易斯酸以摩尔数之比为1∶0.8～3作为原料进行反应；(2)滴加盐酸，静置分层得油相；(3)油相经中和、水洗和精馏得异氟醚产品。

上述HFE和路易斯酸摩尔数之比的优选范围为1∶0.8～2。在此范围内，从成本、得率等综合方面考虑效果最好。

上述步骤(1)中：将有机溶剂四氯化碳冰浴冷却至0～5℃，加入路易斯酸，搅拌20～35min后，开始滴加HFE(2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚)，使体系温度保持在0～5℃，所述有机溶剂四氯化碳与HFE摩尔数之比为0.5～3∶1；滴加完成后，保持20～40℃继续反应12～24小时。

上述步骤(2)中：将反应得到的产物冷却到0～5℃，慢慢滴加1.5～2.5倍路易斯酸摩尔质量，含量为6～12mol/L的盐酸，静置分层得油相。

上述步骤(3)中：油相用0.5～2％氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗至中性，最后加入无水氯化钙干燥12～24小时，用精馏柱进行蒸馏，收集42～48℃馏分得异氟醚。

上述路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化铁、三氯化磷或五氯化磷。

与现有技术相比，本发明的优点是：

1、收率高：最高收率可达77.5％，高于已报道的70％的收率。

2、成本大大降低：工艺步骤操作简便，不会用到危险性较大的氯气，工业化实施简单，因此成本低。

3、危险性低：本发明工艺过程中，不会用到危险性较大的氯气，使危险性大大降低，其操作安全、质量可控得到大幅提高。

4、分离提纯方便：因为产生的杂质含量小，因此后续工序简化，分离提纯方便。

具体实施方式：

下面将结合实施例对本发明做详细地说明。

本发明的反应路线为：