[发明专利]一种制备雷米普利中间体的新方法

权利要求书

1.一种从氰基乙酸乙酯II出发制备雷米普利中间体外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐I的方法，其特征是：

①将化合物II在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺III，

②将化合物III在碱性条件下与甲醛缩合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺IV，

③将化合物IV在碱性条件下与环戊烯吗啉V发生加成反应得到化合物VI，

④将化合物VI在碱性条件下中发生霍夫曼重排并水解生成化合物VII，

⑤将化合物VII在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐I。

2.根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的方法，其特征在于：化合物II在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺III，其中所采用的酸为盐酸、或氢溴酸、或硫酸、或三甲基氯硅烷。

3.根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的方法，其特征在于：化合物III在碱性条件下与甲醛缩合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺IV，其中所采用的碱为三乙胺、或二异丙基乙基胺、或吡啶、或碳酸氢钠、或碳酸钠、或氢氧化钠、或氢氧化钾，所采用的溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或四氢呋喃、或二氯甲烷、或甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的方法，其特征在于：化合物IV在碱性条件下与环戊烯吗啉V发生加成反应得到化合物VI，其中所采用的碱为碳酸钾、或碳酸钠、或碳酸氢钠、或三乙胺；所采用的溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或四氢呋喃、或二氯甲烷、或甲苯。

5.根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的方法，其特征在于：化合物VI在碱性条件下在次氯酸钠或次溴酸钠作用下发生霍夫曼重排并水解生成化合物VII，水解和重排反应在一锅内进行。

6.根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的方法，其特征在于：化合物VII在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐I，其中所采用的还原剂为硼氢化钠、或硼氢化钾、或氰基硼氢化钠、或三醋酸硼氢化钠；所采用的溶剂为水、或苄醇、或甲醇、或乙醇、或异丙醇、或他们的混合溶剂。

7.权利要求3所述制备的化合物IV

8.权利要求4所述制备的的化合物VI