[发明专利]一类PARP抑制剂的化合物

说明书

技术领域

本发明提供了作为PARP的抑制剂的化合物和包含这类化合物的药物组合物。此外本发明还提供了PARP抑制剂在医学上的应用途径。

背景技术

核酶多聚ADP-核糖聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的一员。这个不断增长的酶家族包含很多的成员，比如：PARP-1，PARP-2，PARP-3and Vault-PARP；和Tankyrases(TANKs)(TANK-1，-2和-3等)。PARP也被称为多聚(腺苷5‘-二磷酸核糖)聚合酶或多聚二磷酸腺苷核糖合成酶(PARS)Tankyrases被确定为人类端粒复合体的重要组成部分。它们还被认为在囊泡转运过程重扮演着一定的角色，可作为蛋白参与其他各种细胞活动的支架。端粒，对染色体的维持和稳定必不可少，端粒酶作为一个专门的反转录酶维持着端粒的长度。TANKs是一类ADP-核糖转移酶，具有细胞信号蛋白和细胞骨架蛋白的一些共同的特点。它们包含PARP的活性区：能够催化底物蛋白的多聚ADP-核糖基化；SAM(sterile a motif)区：包含α模序结构，介导蛋白质与蛋白质之间的相互作用。ANK结构域：其中包含24个与细胞骨架的锚蛋白同源的基因重复序列。ANK结构域与一个端粒相关蛋白-端粒重复区结合因子-1(TRF-1)相互作用。因此这类蛋白质被命名为与TRF1相互作用的、锚蛋白相关的ADP-核糖聚合酶(TANKs)。

TANK的更特定的功能之一是TRF-1的ADP核糖基化。人端粒的功能的发挥需要两个端粒特异性的DNA结合蛋白TRF-1和TRF-2。TRF-2保护着端粒的末端，TRF-1调节着端粒的长度。ADP核糖基化抑制着TRF-1结合端粒DNA的能力。TRF-1的核糖基化导致TRF-1从端粒释放，从而端粒复合体暴露，能够被端粒酶接近。因此TANK起着正调节端粒的长度，允许端粒酶对端粒的延长。

PARP在帮助DNA的损伤修复，控制RNA转录，介导细胞的死亡和调节免疫反应中起着重要的作用。PARP的抑制剂已经被证明在很多的疾病模型中有疗效，这些疾病包括过敏性脑炎、关节炎、抗肿瘤药物(阿霉素、铂)引起的心肾毒性、乳腺癌、中枢神经系统炎症、子宫颈癌、结肠癌、糖尿病及其并发症、胶质母细胞瘤、痛风、失血性休克、低血糖、炎症性肠病、缺血再灌注损伤与心肌梗死、肾脏病、白血病、对乙酰氨基酚服用过量引起的肾毒性、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性硬化症、心肌梗死、神经创伤、器官移植、帕金森病、增强细胞毒性的癌症治疗、肺间质纤维化、(眼睛、肠、肾、骨骼肌)的缺血再灌注、病毒感染、类风湿关节炎、败血症、感染性休克、皮肤损伤继发硫芥子气、中风以及其他神经创伤和眼色素层炎。在肿瘤模型中，PARP抑制剂已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移从而可使放疗和化疗作用增强，进而延长荷瘤动物的生存时间。因此，对PARP抑制剂的治疗作用有着现实的需要。

发明内容

本发明提供了一个如式I的化合物

其中

R₁，R₂，R₃，R₄和R₅每个独立地选自一个任选取代的氢、卤素、羟基、氰基、OR₃、CO₂R₄、COR₆、CONR₇R₈、NR₉R₁₀或者C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、C₂-C₆的炔基、C₃-C₈的环烷基、C₃-C₈的杂环烷基、芳基、杂芳基。

R₆独立的选自一个任选取代的氢、卤素、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、C₂-C₆的炔基、C₃-C₈的环烷基、C₃-C₈的杂环烷基、芳基、杂芳基。