[发明专利]蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物用于制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。

背景技术

妇科肿瘤是危害妇女健康的重大疾病，常见的恶性肿瘤包括子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌等，我国仅患子宫颈癌患病率和病死率均约占世界三分之一。治疗妇科肿瘤国内外医学界常规采用的治疗方案为化学药物治疗、放射治疗及手术切除等。该方案在取得一定临床疗效的同时，也因化学药物的毒副作用、放疗造成的辐射伤害，以及手术方案性器官的全切或部分切除等导致的医源性问题和相应疾病，给患者带来了巨大的痛苦，严重影响着女性的生命健康和生活质量。

中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥制成。具有清热解毒、消肿止痛、开窍醒神功效。中医临床将其用于麻醉、疮疖痈肿、中暑吐泻、咽喉肿痛、牙痛、心力衰竭、癌症等。

蟾酥中含大量的蟾蜍毒素类物质，此类物质属于甾族化合物，为蟾蜍甾烯类(蟾蜍二烯内酯，bufadienolide)，是一类在C-17β位连接六元不饱和内酯环(α-吡喃酮环)的24C强心甾类化合物，包括脂蟾毒配基、华蟾毒配基、蟾毒灵(Bufalin)、蟾毒它灵(Bufatalin)、日蟾毒它灵(又称日蟾毒素，Gamabufotalin)等。在以往的应用和研究中，蟾蜍甾烯类化合物主要用于治疗心血管系统方面的疾病，如用于增强心肌收缩力，临床上常用于治疗心衰疾病。虽然部分蟾酥制剂在临床上用于治疗白血病，胃癌肿瘤疾病，但未见有把蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物用于治疗妇科肿瘤疾病，且目前的蟾蜍制剂，以粗体物入药居多，成分复杂，活性成分不清楚，除含有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱外，还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分。因此，在临床使用中，蟾蜍制剂具有多种缺点，出现过敏反应，血管刺激症状，消化道和心脏毒性等不良反应发生率高，这都是由于活性成分不清楚，含有的无效杂质多原因造成的，因此限制了其用于妇科肿瘤疾病的治疗。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服蟾蜍制剂成分复杂，不良反应发生率高的缺陷，提供一种成分清楚，质量可控，以蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物为活性成分制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。蟾蜍甾烯类化合物结构式如下：

式中R1为CHO或CH3；R2为OH或H；R3为OH；R4为H；或R3和R4形成环氧桥；R5为H或OAc。

本发明提供的蟾蜍甾烯盐化物为蟾蜍甾烯类化合物和盐酸、硫酸、琥玻酸或硝酸所形成的盐酸盐、硫酸盐、琥玻酸盐或硝酸盐。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物为以蟾蜍甾烯含量超过50％的提取物。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物和药学上可接受的载体如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等制备成治疗妇科肿瘤药物。

本发明所述的药物可按药学领域常规方法制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种剂型。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物制成片剂时把蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物制成胶囊剂时把蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物制成颗粒剂时，把蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物制成注射液时，取蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物制成各种剂型药物给药时以蟾蜍甾烯类化合物或蟾蜍甾烯盐化物含量计算有效剂量为0.03至30mg/人/天，做为优选方案其剂量为0.3至7.0mg/人/天。

本发明提供的蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物的抗妇科肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或乳腺癌。