[发明专利]CART作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的应用，特别涉及小分子神经肽可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine and amphetamine-regulated transcript，简称CART)作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD)是一种最常见的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的原因，表现为进行性智能衰退。65岁以上的人群患病率已达5～10％，85岁以上人群患病率达20％-40％。其主要病理机制为Aβ在大脑神经细胞内、外沉积，导致神经细胞死亡。Aβ来源于其前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)，脑中的APP经β分泌酶(β-site APP-cleavingenzymel，BACE1)酶切产生sAPPβ和C99，再经γ分泌酶切割产生Aβ40或Aβ42。其中Aβ42及其寡聚物是引起神经毒性作用的最主要组分。Aβ42神经毒性可引起线粒体功能障碍、氧化应激、突触传递功能障碍等，最终引起乙酰胆碱神经元坏死，导致痴呆，目前认为线粒体功能障碍可能为AD患者脑内细胞凋亡的最主要途径。

目前，临床应用治疗AD的药物主要有两类：1)增强胆碱能作用的药物：AD患者脑中胆碱能神经元变性、坏死，引起乙酰胆碱(Ach)水平降低。目前应用最广泛的是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamin)和石杉碱甲等。此类药物必须在病情早期，脑内有部分正常的胆碱能神经元分泌Ach。可暂时缓解症状，不能影响病理过程；2)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂：美金刚(memantine)。NMDA受体激活后引起的兴奋性毒性是AD脑损伤的重要发病机制之一；美金刚是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，可通过抑制NMDA受体介导的兴奋性毒性阻止部分AD的病理发展。但NMDA受体激活后引起的兴奋性毒性参与多种中枢神经系统疾病脑损伤的病理过程，美金刚的特异性有待临床进一步验证。因此阻止AD病理发展成为将来治疗AD的方向，现在AD的防治策略：1)调节Aβ的代谢过程，减少Aβ的生成和促进Aβ的降解；2)抑制Aβ的神经毒性作用。

CART是一种新的内源性神经肽，它具有广泛的生理作用，在奖赏与强化、进食与肥胖、精神焦虑行为、体液平衡、免疫功能、新陈代谢、内分泌以及其他的一些生理过程中均有作用。广泛分布于脑、垂体、肾上腺、胰岛和胃肠道等组织。

研究报道可研制为治疗肥胖、药物成瘾、焦虑和抑郁症等疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述缺陷，研制一种CART作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

本发明的技术方案是：

CART作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用，其主要技术特征在于将CART制备成治疗阿尔茨海默病的注射制剂。

本发明的优点和效果在于治疗阿尔茨海默病时，由于CART：

1、是一种内源性小分子神经肽，静脉用药，可透过血脑屏障；

2、多靶点作用于AD的病理过程，符合当今研制治疗AD药物的决策；首先阻断Aβ在脑内的过度形成和沉积：通过抑制BACE1减少Aβ形成；增强NEP、LRP表达，从而加快脑内Aβ的降解和向脑外的转运；其次直接抑制Aβ神经毒性作用，减少神经细胞凋亡和脑损伤。

本发明从整体到细胞、分子水平，系统探讨CART对Aβ的生成、降解及其神经毒性的影响及其分子机制。以发现具有多靶点作用的治疗AD的具有潜力的新型药物。我们前期对CART在缺血性脑损伤中的保护作用及分子机制进行的系列研究，表明CART是一种内源性的神经保护剂。作用有：1)雌激素治疗痴呆有效，而雌激素可上调脑内的CART；2)CART在脑内海马分布较多，而海马在痴呆发病中具有明显的解剖学联系；3)CART存在脑内乙酰胆碱能神经元中，促进乙酰胆碱释放，而AD患者脑内的乙酰胆碱神经元坏死，乙酰胆碱减少；4)Aβ神经毒性诱导的线粒体功能障碍为其引起神经元凋亡的主要通路。而CART可与线粒体琥珀酸脱氢酶亚基B直接作用，维持线粒体的呼吸和能量产生、减轻氧化应激、稳定线粒体膜电位、防止线粒体受损，从而抑制细胞凋亡。

以上研究结果提示CART作用于AD病理过程中多个靶点而具有治疗作用。进一步研究发现CART不仅抑制脑内Aβ的形成而且又能抑制其神经毒性，这种双重作用，恰好符合当今AD的防治策略。

本发明的其他优点和效果将在下面继续说明。

附图说明