[发明专利]制备来氟米特的绿色新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药原料药的制备工艺，具体涉及一种医药原料药来氟米特的制备新工艺。 

背景技术

来氟米特(leflunomide)是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关节炎的新药。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用机制新颖，它抑制细胞黏附和酸激酶的活性，影响细胞因子的信息传导，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制了与类风湿关节炎发病相关的活性淋巴细胞的增殖。动物实验和临床结果显示，来氟米特抑制局部炎症和结缔组织增生以及关节炎的全身反应，是第一个能减慢类风湿关节炎这种慢性病进展的有效治疗药物，它不仅能够减低类风湿关节炎病人的各种指征和症状，而且能阻止类风湿关节炎引起的结构坏死。X-射线结果显示，使用本品在关节糜烂和关节空间变窄等方面均有显著改善，这有别于已有的抗类风湿关节炎药物包括甲氨喋呤和柳氨磺胺吡啶等，是第一个在客观指标上显示确切疗效的药物，并且具有起效快、使用安全、耐受性良好、病人可长期服用等特点。 

在来氟米特原料药制备的过程中，来氟米特3-甲基异构体和4-三氟甲基苯胺的含量的控制是来氟米特原料药质量控制中的要点之一。这两个杂质含量的高低对来氟米特制剂产品毒副反应的影响至关重要。国家食品药品监督管理局批准的来氟米特原料药的质量标准中规定来氟米特3-甲基异构体的含量不超过0.1％，4-三氟甲基苯胺的含量不超过0.25％。 

来氟米特(I)                来氟米特3-甲基异构体 

来氟米特合成工艺中形成异噁唑环的环合反应的区域选择性的高低是决定来氟米特3-甲基异构体含量高低的关键。形成异噁唑环的环合反应主要有以下几种方法： 

(1)由乙酰乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到N，N-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中与盐酸羟胺回流反应得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(J.Heterocyclic Chem.，1991，28，453；中国医药工业杂志，2002，33，53；第一军医大学学报，1999，19，256；齐鲁药事，2004，23，40.)。 

(2)由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应得到2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中和醋酸钠的存在下，与盐酸羟胺或硫酸羟胺缩合得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1988，1875；EP0257882；WO0160363；WO03042193；中国医药工业杂志，2001，32，49；中国医药工业杂志，2002，33，158；中国医药工业杂志，2000，31，533；中国药科大学学报，2000，31，330；中国药物化学杂志，2000，10，199；中国药物化学杂志，2000，10，132.)。 

(3)由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应得到2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯后，在醇溶剂中，与游离的羟胺水溶液缩合得到5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(WO2007086076)。 

以上的方法中，专利WO2007086076使用了游离的羟胺水溶液代替盐酸羟胺或硫酸羟胺，专利中报道此方法有利于区域选择性的提高，产品的纯度大于98％，但并未明确表明3-甲基异构体在产品的含量。在实际工作中，我们发现以上方法均不能很好地控制来氟米特产品中3-甲基异构体的含量，要使3-甲基异构体的含量小于0.1％，均需要在合成工艺中使用多次的重结晶。多次的重结晶不仅造成合成工艺的复杂性，且使得来氟米特原料药的生产成本较高，并影响产品质量。 

在制备来氟米特最后合成酰胺的反应步骤中，绝大多数文献报道由5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯在酸性条件下水解得到5-甲基异噁唑-4-羧酸后，经过与氯化亚砜反应制备酰氯中间体，分步或一锅法与4-三氟甲基苯胺反应得到来氟米特。该方法使用氯化亚砜不仅造成大量的工业废气和酸性废水，工业污染严重，且带来严重的设备腐蚀。此外，部分文献使用了超过2倍摩尔量的4-三氟甲基苯胺与酰氯缩合，此方法不仅带来原料的浪费，生产成本的增加，且使得最终来氟米特产品中4-三氟甲基苯胺含量的超标，影响来氟米特产品的质量。 

发明内容

本发明的目的在于提供来氟米特原料药的制备新工艺，旨在克服现有合成工艺中的缺点。本发明所提供的制备来氟米特的新工艺不仅可以更好地控制来氟米特产品中3-甲基异构体和4-三氟甲基苯胺的含量，且产率更高，更加简洁。该工艺产生的工业废水废气少，更加绿色环保，可有效地降低生产成本和对设备的腐蚀。 

本发明通过如下路线和方法实施：