[发明专利]一种糖精阿德福韦酯及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿德福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成的如式I所示的化合物，即糖精9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯，即9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(Adefovir Dipivoxil)，是阿德福韦(Adefovir)的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，并且还具有免疫调节的作用。

阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制，是阿德福韦的前药，生物利用度较阿德福韦大。阿德福韦酯的新晶体迄今仍为国际上研究的热点。专利WO9904774中公开了阿德福韦酯的无水结晶型(形态1)、水合物(形态2)、甲醇化物(形态3)、富马酸盐(形态4)、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、β-萘磺酸盐、α-萘磺酸盐、s-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐。CN1421449、CN1421451公开了两种不同空间群和晶胞参数的阿德福韦酯含水结晶物。CN1435420公开了一种阿德福韦酯的无水晶体。CN1528766公开了一种阿德福韦酯的草酸盐。CN1506371公开了一种由喷雾干燥制备的阿德福韦酯的晶体。CN1396170公开了阿德福韦酯的晶型E。CN101139363公开了阿德福韦酯的晶型M。CN1935818公开了一种阿德福韦酯晶态和非晶态的组合物。CN1425673、CN1995048、CN101054393也分别公开阿德福韦酯的新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿德福韦酯和糖精结合形成的糖精阿德福韦酯。

本发明制备的糖精阿德福韦酯，具有如下特征：

1、粉末X射线衍射：

仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)

靶：Cu-Kα辐射

波长：1.5406

管压：50kV

管流：50mA

步长：0.02°

扫描速度：2°/min

2、差示扫描量热法(DSC)：

仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪(Germany)

范围：40-250℃

升温速度：10℃/分钟

糖精阿德福韦酯的吸热转变在约115.6和144℃，其中在144℃有强吸热峰。

3、熔点：

仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)

糖精阿德福韦酯的熔点为142-144℃。

WO 9904774(CN1251592A)报道的形态1的熔点为99.1-100.7℃。

CN 1303089C报道的晶型的熔点为93-94℃。

4、红外光谱：

仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)

糖精阿德福韦酯(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm^-1)约为：

3781，3414，3218，2971，2706，2396，2300，2085，1751，1697，1633，1486，1288，1152，957，893，766，692，592，533cm^-1。

5、经HPLC测定，糖精阿德福韦酯中阿德福韦酯与糖精结合的摩尔比为1∶1。

本发明的另一目的是提供制备该糖精阿德福韦酯的方法。

一种制备所述阿德福韦酯与糖精形成的糖精阿德福韦酯的方法，它包括将糖精溶解于有机溶剂中，加入阿德福韦酯(结晶型或无定形)溶解，在0-40℃搅拌5-100分钟，得到含白色沉淀的悬浊液，经抽滤得到白色固体，于10-45℃下挥干有机溶剂，得到糖精阿德福韦酯。

所述有机溶剂可以是乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、异丙醇及两种或两种以上的混合液，优选乙醇、乙酸乙酯及混合液，更优选乙醇。

搅拌反应通常在0-40℃进行，优选反应温度为5-30℃。

糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量，优选0.8-2.5倍摩尔当量，更优选1-2倍摩尔当量。

有机溶剂的用量(体积)为糖精用量(重量)的25-200倍，优选为35-100倍。

本发明中公开的糖精阿德福韦酯与已有专利报道的阿德福韦酯各晶型的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于现有技术的阿德福韦酯的结晶形态。