[发明专利]β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及β-咔啉类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。

背景技术

细胞周期是细胞生命活动的基本过程，正常情况下，细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。如果细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态，如细胞转化、癌变。目前，在人类细胞中，已发现13种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它们分布在细胞周期的各个时相中，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后发挥调节作用。在对细胞周期的研究中发现，细胞周期受多种调控因子调节，根据作用不同分为正相(刺激性)调节剂和负相(抑制性)调节剂。刺激性调节剂包括细胞周期素(cyclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，抑制性细胞周期调节剂为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。

普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。虽然在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。

目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。

发明内容

本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为β-咔啉环)为先导化合物，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以β-咔啉环为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物具有优异的CDK2抑制活性。

本发明的化合物通式I如下：

其中R¹表示氢、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基或乙酰基；

R²表示氢、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₁₀取代环烷基氧基、C₃-C₁₀取代环烷基甲氧基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、羟基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；

R³、R⁴、R⁶或R⁷各自独立地表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基或羧基；

R⁵表示-SO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹或R¹⁰各自独立地表示氢、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nOCH₃n＝1～4、-(CH₂)_nNHCH₃ n＝1～4、C₁-C₆羟基烷基、C₃-C₁₀环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代杂环基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、腈基或羧基；杂环基选自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；

R⁵还表示-SO₂R¹¹，其中R¹¹表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吗啉基或4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基；

R⁸表示氢或C₁-C₆烷基。

R¹优选表示氢、氨甲酰基或羟甲基。