[发明专利]N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺在制药中的应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及化学合成的小分子化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl pyrrolidine，AS-1)的用途，尤其涉及在制药领域内的应用。

二、背景技术

二十世纪九十年代以来，心血管疾病在世界范围内的发病率和死亡率明显增加，心力衰竭已成为首要致死病因。心力衰竭(heart failure)是指在各种致病因素的作用下心脏的收缩和/或舒张功能发生障碍，使心输出量绝对或相对下降，即心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢的病理生理过程或综合征。高血压、心肌梗死、主动脉瓣膜狭窄、心肌炎等是心力衰竭的常见病因。心力衰竭发生的基础是心室重构(Ventricular Remodeling，VR)，逆转心室重构是心力衰竭治疗的关键。

心脏肥厚和重塑既是心脏功能由正常到衰竭的转变过程，也是心脏组织中大量蛋白质表达异常、心脏形态结构发生改变的过程。在此过程中，各种致心脏肥厚和重塑因素(如心脏负荷过重等)通过心脏细胞内信号转导途径改变相关核转录因子的活性，导致心脏组织中大量基因/蛋白质的表达出现异常，使得心脏的形态结构和功能发生变化。

临床上常用的抗心力衰竭药物包括：利尿剂、正性肌力药物如洋地黄类、血管紧张素酶抑制剂、β-受体阻滞剂、扩血管药物等。这些药物虽然能够缓解心力衰竭的症状，但远期疗效并不理想。

近期的研究发现核因子κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在心室重构的发生发展中发挥了重要的调控作用。在心肌肥大或缺血性心肌病中该信号通路表达上调，抑制或沉默该信号通路的激活可以明显改善心肌肥大或缺血性心肌病的症状，减少炎症细胞的浸润。

Tamas Bartfai等人的研究发现一种小分子化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)可抑制核因子κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活。该化合物在EL4小鼠胸腺瘤细胞和小鼠淋巴细胞中能抑制IL-1β诱导的MAPK信号通路的激活。此外，Christopher N.Davis等人的研究发现在下丘脑神经元细胞，AS-1具有抗炎和神经保护的双重作用。它的化学结构如下：

具体合成方法见Tamas Bartfai等人2003年发表在PNAS上7971-7976页的文章。目前，对其在心室重构和心力衰竭中的防治作用尚未见报道。

三、发明内容

技术问题：本发明针对上述技术空白，提供一种N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl pyrrolidine，AS-1)的用途。

技术方案：N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治心室重构和心力衰竭药中的应用。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治压力负荷诱导的心肌肥大和心室重构药中的应用。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治急性缺血性心脏病和心脏缺血/再灌注损伤药中的应用。

有益效果：本发明对已知化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

本发明的N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺安全无毒，药理作用强，有着良好的药用前景。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能够抑制心肌细胞的肥大生长，改善心肌细胞的纤维化程度，提高因压力负荷过高而损伤的心脏的心功能，从而防治心肌细胞的肥大和心室重构，延缓心力衰竭的产生。N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能够改善遭受急性心肌缺血和缺血/再灌注损伤心脏的心功能，早期应用可减小梗死区的面积，减少心肌组织中炎症细胞的浸润，维持心肌细胞的功能，延缓心力衰竭的产生。

四、附图说明

图1AS-1对TAC(主动脉弓缩窄)术后HW/BW(心脏重量/体重)影响。★与Sham组比，P＜0.05，▲与TAC组或DMSO组比，P＜0.05。

图2AS-1对TAC术后HW/BW影响。★与Sham组比，P＜0.05，▲与TAC组或DMSO组比，P＜0.05。