[发明专利]丙戊酸及其盐诱导再分化结合131碘在治疗低/失分化甲状腺癌中的应用

说明书

技术领域

丙戊酸及其盐诱导再分化结合¹³¹碘在治疗低/失分化甲状腺癌中的应用，本发明涉及药物领域，具体涉及丙戊酸及其盐的医药用途。

背景技术

甲状腺癌是目前临床最常见的内分泌系统恶性肿瘤，约占整个临床肿瘤的1％，一般预后较好。甲状腺癌的主要治疗手段有手术切除、放射性碘治疗、TSH抑制等，其中放射性碘在国外应用很广，在国内也越来越受重视。但是，有部份低分化和失分化甲状腺癌因为失去了甲状腺细胞特有的功能和特性，如钠/碘同向转运体(Sodium/Iodide Symporter，NIS)表达下降，摄碘降低甚至不摄取碘，因而不能应用放射性碘治疗。

近几年研究发现：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetyltransferaseinhibitor，HDACi)具有诱导细胞分化等作用，这为低/失分化甲状腺癌的治疗带来了契机。

丙戊酸(Valproic Acid，VPA，结构式见下式)是一种不含氮的临床广泛应用的广谱抗癫痫药，主要用于癫痫病的治疗。近来研究发现其具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的性质，可以抑制白血病、卵巢癌、前列腺癌等细胞增殖并诱导其凋亡。VPA是一种短链脂肪酸，具有半衰期较长、生物利用度较好等优势，将成为一种有临床应用前景的新型低/失分化甲状腺癌的治疗药物。

丙戊酸及其盐结构式

发明内容

本发明的目的是提供丙戊酸及其盐诱导再分化结合¹³¹碘在治疗低/失分化甲状腺癌中的应用。本发明通过研究发现，丙戊酸及其盐除了抗癫痫等作用外，还可用于诱导再分化低/失分化甲状腺癌以用于¹³¹碘的治疗。

本发明的技术方案：一种丙戊酸及其盐的应用，用于制备治疗低/失分化甲状腺癌药物中的用途，制备每片含0.3-0.7g丙戊酸及其盐的药物，口服0.5bid，连续2月，通过采用磺酰罗丹明B(SRB)染色分析法检测丙戊酸及其盐对滤泡状甲状腺癌细胞株FTC-133及乳头状甲状腺癌细胞株K1细胞增殖的影响；逆转录-聚合酶链反应RT-PCR检测经丙戊酸及其盐诱导FTC-133及K1细胞中NISmRNA表达，分析诱导后甲状腺癌细胞的摄碘变化；结果显示，不同浓度丙戊酸及其盐能明显抑制甲状腺癌细胞的增殖，并且随丙戊酸及其盐浓度增加抑制率也增大；FTC-133和K1的NIS mRNA表达在诱导后均有增加，而肿瘤细胞对放射性¹³¹碘的摄取也均有增加。甲状腺癌细胞对放射性¹³¹碘的摄取增加使得低/失分化的甲状腺癌能选用放射性¹³¹碘进行治疗，即含丙戊酸及其盐的药物可用于放射性¹³¹碘的临床治疗低/失分化甲状腺癌。

所述的丙戊酸及其盐的应用，所述的丙戊酸及其盐，选用丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁临床上可接受的各类丙戊酸制剂及其混合制剂。

本发明也适用于那些同样表达NIS基因的组织中低/失分化肿瘤的放射性碘治疗。

本发明的有益效果：本发明通过研究发现，丙戊酸及其盐除了抗癫痫等作用外，还可用于诱导再分化低/失分化甲状腺癌以用于¹³¹碘的治疗。也适用于那些同样表达NIS基因的组织中低/失分化肿瘤的放射性碘治疗。

附图说明

图1丙戊酸对甲状腺癌细胞体外增殖的抑制作用。

图2丙戊酸诱导甲状腺癌细胞后NIS mRNA的表达。

图3丙戊酸诱导甲状腺癌细胞摄碘的变化。

具体实施方式

实施例1

丙戊酸抑制甲状腺癌细胞的增殖：取生长良好的培养细胞，以1×10⁴个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，每组四个平行孔。待细胞贴壁后，加入不同浓度丙戊酸(0.5，1，2，4，6，8及12mmol/L)，对照组不加药物。培养48h后，取出培养板，小心弃培液，慢慢加入200μL/孔10％三氯醋酸(TCA)，4℃放置1h。固定结束，弃去固定液，用蒸馏水洗涤三遍以去除TCA。经空气干燥后，加150μL/孔0.4％磺酰罗丹明B染液，于37℃染色30min。弃染液，用1％醋酸洗涤3遍以充分去除未结合的磺酰罗丹明B，空气干燥后，以100μL/孔加入10mmol/LTris液溶解，微量振荡器振荡30s，酶标仪测量光吸收值A₅₃₁。每个实验重复3次。