[发明专利]11-脱氧甘草次酸衍生物稀土盐化合物及其合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种11-脱氧甘草次酸衍生物稀土盐化合物及其合成方法，属于中药现代化研究范畴。

背景技术：

甘草(Glycyrrhiza root)是一味重要的中药，属于豆科(Leguminosae)甘草属(Glycyrrhiza)植物。随着各种药理学实验的发展和完善，甘草的各种抗炎、保肝、抗溃疡、抗病毒以及抗变态反应作用被逐步发现。甘草次酸盐及其甘草次酸衍生物除具有抗溃疡、镇咳、祛痰外，还可用于子宫癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的治疗，其抗癌疗效超过甲氨喋呤长春新碱和5-氟尿嘧啶等。但由于在甘草次酸的存在下，糖皮质激素氢化可的松(cortisol)的代谢酶-11β-羟基甾醇脱氢酶(11β-Hydroxy2steroid dehydrogenase，11β-HSD)的活性受到抑制，从而导致体内氢化可的松的堆积，引发假醛固酮增多症，产生钠潴留、低血钾、高血压等，当甘草次酸11位羰基被还原后，上述副作用消失。因此，对甘草次酸进行结构修饰和改造，以达到增加疗效和降低副作用的效果。

稀土元素包括镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钇、钪十七种元素。自19世纪后期开始，稀土化合物在医药上得到了广泛的应用，到20世纪60年代先后发现许多稀土化合物具有治疗烧伤、抗凝血作用、抗炎及抑菌作用、抗动脉硬化和抗肿瘤作用等特殊的药效作用，有关稀土配合物药物的合成研究主要集中在将具有特定生理活性的配体与稀土离子配位。根据Schiff碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，当其与稀土金属离子配合后，抗肿瘤效果明显增强；喹喏酮类稀土配合物，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌都有较高的抗菌活性。

我国甘草和稀土资源丰富，分布广泛，且甘草活性物质与稀土离子，在抗炎，抗病毒，抗肿瘤等多方面具有相似的药理功效，在此基础上本发明通过对甘草的有效成分甘草次酸进行结构修饰后与稀土离子配合得到了新化合物。

发明内容：

本发明的目的是为了降低甘草次酸盐的副作用，而提供了一种新化合物11-脱氧甘草次酸衍生物稀土盐化合物，本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本发明的技术方案为：通过有机合成方式对甘草次酸进行结构修饰，并与稀土离子进行配合，生成了新的化合物。

本发明的具体技术方案为：一种11-脱氧甘草次酸衍生物稀土盐化合物，其化学式为：MR₃，结构式为：

其中M为La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Y或Sc中的任意一种，R结构如下：

其中R₁为CH₃COO—。

本发明还提供了上述的11-脱氧甘草次酸衍生物稀土盐化合物的合成方法，

其其具体步骤如下：

A.甘草次酸的制备：称取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸：HCl的摩尔量为1：6～10加入HCl溶液，搅拌，加热回流反应，过滤得甘草次酸初级产品；将得到的初级产品用氯仿回流溶解，趁热过滤，将滤液减压蒸馏得固体粉末，再用乙醇或甲醇重结晶，得甘草次酸；

B.11-脱氧甘草次酸的合成：

(1)、锌汞齐的制备：按质量比为1～100：1称取锌粉和HgCl₂于三口烧瓶中，加入HCl溶液，振摇成膨松状，倾出液体，分别用二氧六环、水洗涤至pH6.0～8.0，待用；

(2)、称取上述步骤A所制备的甘草次酸于烧瓶中，加入二氧六环搅拌溶解，再按锌汞齐与甘草次酸质量比为1～10:1加入上述制备的锌汞齐催化剂，滴加盐酸，控制反应温度在0～20℃反应，反应结束后，过滤弃去未反应锌粉；残余物加水得白色沉淀，重结晶，真空干燥得11-脱氧甘草次酸；

C.11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯的合成

称取上述步骤B所制得的11-脱氧甘草次酸，按11-脱氧甘草次酸：二氧六环：无水吡啶为1:10～50：1～20(g：mL：mL)加料，按11-脱氧甘草次酸：无水乙酸酐1:0.1～30(g/mL)加入无水乙酸酐，室温搅拌反应；反应液经抽滤，把滤液倾入冰水-HCl混合液中，有白色沉淀析出；抽滤，洗涤，重结晶，真空干燥，得11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯；

D、11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯稀土盐的合成