[发明专利]一种由糖酸内酯出发合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备稀有己酮糖和庚酮糖的方法，特别是一种由糖酸内酯合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法。

背景技术

D-阿洛酮糖；D-山梨糖；D-甘露庚酮糖等稀有酮糖，是一类高生物活性的天然产物，它们具有抑制己糖激酶、抑制胰岛素分泌、治疗肥胖、抗癌以及作为新型甜味剂等功效，同时还能用于治疗和预防先天免疫变异疾病。由于良好的生物活性，一直深受合成化学、糖化学以及生物化学的关注。

但由于这些糖类在天然界中分布极少，通过从天然产物中的分离提取很难满足人们对其的需求，因而许多化学家纷纷致力于通过化学合成法得到这些稀有酮糖，但这些方法往往存在原料难得、路线冗长、耗时过久等缺点，主要存在下面两个方面：

第一，方法不具有普遍性，早期文献报道以低碳的赤藓糖或树胶醛糖为原料与二羟基丙酮或硝化甘油醇进行亲核加成增长碳链时，由于加成的立体选择性较差，导致差向异构产物较多，分离难度大。后来报道通过羟醛缩合反应，得到稀有己酮糖，但是从非糖物质出发需要构建手性中心，需要很高的立体选择性。

第二，路线过于冗长，其中就官能团的转化。碳链增长得高碳糖的方式多种多样，在固定了碳链骨架并进行碳链增长后，如何简洁、高选择性的转化为α-羟基酮结构，是富有挑战性的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由糖酸内酯出发合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法。

实现本发明目的的技术解决方案为：合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法包括以下步骤：

步骤1：制备1-脱氧碘代酮糖：

在无氧无水条件下，将二碘甲烷与无水甲苯的混合溶液通过针筒加入到羟基保护的糖酸内酯中并冷却，然后在冷却的温度下向上述体系里滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完毕待反应结束后，加入饱和氯化铵溶液停止反应；萃取、洗涤、干燥、浓缩；

步骤2：制备酮糖中间体：

将上步得到的浓缩产物溶于乙腈和水混合溶剂中，加入稀氢氧化钠溶液并且搅拌，待反应结束后加入稀盐酸调pH至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；硅胶柱层析后得到己酮糖或庚酮糖中间体；

步骤3：制备稀有酮糖：

在步骤2制得的酮糖中间体中选取3，4；6，7-二-O-异丙叉基-甘露庚酮呋喃糖，并将此化合物溶于稀硫酸和水的体系中加热进行异丙叉基脱保护，待反应结束后冷却至室温，加入饱和NaHCO₃溶液调节pH至中性，浓缩，硅胶柱层析后得到稀有酮糖中的D-甘露庚酮糖；或者选取以苄基作为保护基团的稀有酮糖中间体，并将选取的稀有酮糖中间体用乙醇和水混合溶剂溶解后，加入Pd/C、H₂进行苄基脱保护，过滤、浓缩、干燥，柱层析得到稀有酮糖。

本发明与现有技术相比，其显著优点：选取容易得到的全苄基保护的糖酸内酯及2，3；4，6-二-O-异丙叉基-甘露呋喃糖酸内酯作为起始原料，克服了原料难以制备的困难，具有一定的通用性，可适用于所有五碳及六碳醛糖，并且保护基团单一，为以后的脱保护步骤也带来极大的便利；其次选取在正丁基锂参与下，二碘甲烷对内酯羰基进行加成，再水解即得到羟基保护的稀有酮糖，同时我们采取了两步反应一次分离的操作，简化了分离操作，缩减了工艺步骤，这种通过正丁基锂和二碘甲烷对醛糖酸内酯进行加成的方法非常简便，通过两步反应即可得到保护的酮糖中间体，大大简便了工艺路线，利于工业化的实现。

具体实施方式

本发明涉及一种由糖酸内酯出发，经n-BuLi/CH₂I₂，再经碱性条件水解合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法。合成路线如下：

本发明公开了一种由糖酸内酯为原料出发合成稀有己酮糖和庚酮糖的方法，包括以下步骤：

步骤1：制备1-脱氧碘代酮糖：

在无氧无水条件下，将二碘甲烷与无水甲苯的混合溶液通过针筒加入到羟基保护的糖酸内酯中并冷却，然后在冷却的温度下向上述体系里滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完毕待反应结束后，加入饱和氯化铵溶液停止反应；萃取、洗涤、干燥、浓缩；

上述步骤制备1-脱氧碘代酮糖的过程中，是在N₂气保护下进行的，冷却反应温度为-60℃以下，冷却时间为10-30分钟，正丁基锂投料摩尔当量控制在糖酸内酯摩尔当量的1.1-2.3倍之间，滴加正丁基锂的正己烷溶液完毕后反应时间不超过1.5小时。

步骤2：制备酮糖中间体：