[发明专利]咖啡酸双酯类化合物与其制备方法及其在制备防治血栓药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及一种以咖啡酸为母核经过结构改造而合成得到的咖啡 酸双酯类化合物，本发明还涉及咖啡酸双酯类化合物的制备方法和应用。

背景技术

咖啡酸是一种重要的天然产物，存在于多种中药植物中，近年研究表明，从金银花水提 醇沉液中提取制备的咖啡酸具有较强的体外抗ADP诱导的血小板聚集作用，具有抑制血栓形 成的作用，另外，有报道咖啡酸具有调节机体免疫功能、清除和抑制自由基等作用，是一种 重要的天然抗氧化剂，并且有研究表明咖啡酸衍生物，如：咖啡酸乙酯具有较强的抗炎作用， 由于咖啡酸分子中有三个羟基，极性较大，人体服用后其生物利用度较低，不能很好的发挥 药效。临床上乙酰水杨酸具有一定抗血栓作用，但乙酰水杨酸的不良反应较大，人体服用剂 量较大的乙酰水杨酸后，出现胃肠道出血等不良反应。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，首先采用前药设计原 理，将咖啡酸羧酸基进行酯化，合成系列单酯，然后又采用拼合原理，将咖啡酸单酯与具有 抗血栓作用的乙酰水杨酸等化合物进行酯化反应，从而形成系列具有药用价值且脂溶性较好 的咖啡酸双酯类化合物，本发明另一个目的是提供咖啡酸双酯类化合物的制备方法和其在制 备防治血栓疾病药物中的应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的通式(I)如下：

其中R₁为氢、C_1～18的脂环族取代基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、 环戊基丁基、环戊基戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、 环己基戊基，苯基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基、呋喃 取代基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、噻吩取代基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、吡咯 取代基、取代吡咯甲基或取代吡咯乙基。

作为优选方案，其中通式中的R₁为C_5～18的脂环族取代基，作为更优方案，R₁为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。

其中以上所述的取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基等芳香 族取代基是指苯环上有C_1～10的烷基、硝基或者卤素的单取代或双取代的芳香族取代基。

其中以上所述的取代呋喃基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、取代噻吩基、取代噻吩甲 基、取代噻吩乙基、取代吡咯基、取代吡咯甲基、取代吡咯乙基的杂环取代基是指杂环上有 C_1～10烷基、硝基或者卤素的单取代或双取代的杂环取代基。

其中以上所述的的卤素可以为F、Cl、Br或I。

本发明提供的咖啡酸双酯类化合物通式中，R₂为乙酰水杨酸羧基端取代基，其中乙酰水 杨酸分子链中有游离的羧基，且临床上表明具有一定抗血栓作用，咖啡酸分子结构上有二个 游离的酚羟基，和乙酰水杨酸分子链中游离的羧基发生酯化反应，得到咖啡酸双酯类化合物， 咖啡酸脂溶性增强，且咖啡酸和乙酰水杨酸结合后起到协同增效作用，咖啡酸双酯类化合物 在体内其酯健水解后，得到咖啡酸或咖啡酸单酯和乙酰水杨酸，这些化合物都能发挥抗血栓 的作用，降低胆固醇和甘油三脂等，从而达到更好的防治血栓疾病的作用。

本发明提供的咖啡酸双酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：

a.取咖啡酸(III)和系列醇R₁OH(IV)置于微波反应器中，在温度为80至105℃，压力为 150至200PSI，在浓硫酸的催化条件下密闭反应1至30分钟，调节pH值至中性，有机溶剂 萃取，得到系列咖啡酸单酯(II)，备用；

b.取步骤a得到的系列咖啡酸单酯(II)与乙酰水杨酸进行反应，加入N，N′-二环己基碳 二亚胺和4-二甲氨基吡啶，在常温下反应4至12小时，再经纯化得到目标化合物I

其中以上制备方法中，步骤a中咖啡酸(III)与浓硫酸的摩尔用量比为4∶1。

其中步骤a中微波反应器的温度为80至105℃，压力为150至200PSI，功率为200瓦， 反应时间为1至30分钟，作为优选，微波反应器的温度为100℃，压力为180PSI，反应时间 为5至20分钟。