[发明专利]注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂及制备方法，属于医药技术 领域。

背景技术

羟甲烟胺Hydroxymethylnicotinamide[Nicotinylmethylamide， Oxymethylnicotinamid，](氧甲基烟酰胺，利胆素)]，本品最初源产自欧洲匈牙利，是 欧洲公认的治疗胆囊炎及胆管炎的首选药物，同时本品还具有良好的保肝作用，亦可用 于病毒性肝炎的辅助治疗。药代动力学研究表明：它能促进胆汁的分泌，防止肝脏的脂 肪变性，免受化学性损害，增加胆汁中盐类和胆酸的浓度，且其代谢产物中含有一定浓 度的甲醛水合物(甲醛水合物是供氢体，在人体中起中间过渡作用，不易单独存在，很 容易放出氢，对人体几乎不产生毒副作用)，对胆道、肠道细菌均有抑制作用，从而恢 复胆肠道原有的流体力学性能，长期服用无副作用，不影响肠内正常生理菌群。

口服药的大量临床研究表明：本品对急、慢性胆囊炎、胆管炎(包括返流性胆管炎)、 胆结石、胆囊切除术后综合症有显著疗效，对胃溃疡、十二指肠炎、病毒性肝炎等也有 较好的疗效。

目前国内临床上常用的是有羟甲烟胺片、羟甲烟胺胶囊，无注射剂型。而羟甲烟胺 的适应症之一的急性胆囊炎多在夜间突然发作，上腹或右上腹剧烈绞痛，阵发性加重， 可放射至右肩背部或右肩胛骨下角区。常伴有恶心呕吐，病人坐卧不安、大汗淋漓，随 着病情的发展，腹痛可呈持续或阵发性加剧，范围扩大，甚至呼吸、咳嗽，转动体位亦 可使腹痛加重，说明炎症已波及到胆管周围和腹膜。绞痛时可诱发心绞痛，心电图也有 相应改变，即所谓“胆心综合征”。此时如果采用口服药进行治疗，就不能即刻解除急性 症状，而采用羟甲烟胺注射剂型使用，就可迅速止住急性胆囊炎带来的不适反应，解决 患者的痛苦，从临床上来看，注射剂即刻进入人身体的血液系统，参与循环，起效快， 并且临床上证实妊娠合并急性胆囊炎健康搜素的治疗可以使用羟甲烟胺，且对孕妇无 害。

羟甲烟胺属于利胆药，目前国内利胆药剂型单一，以口服为主，遇到危急重病人 时，让患者和医生无选择空间。

基于上述原因及临床上的需求，有必要开发一种能解决临床危急重病人所用的利胆 药，而羟甲烟胺经过多年的临床，安全性及疗效均得到了验证，检索国内外相关的医药 管理当局，至今为止，没见到羟甲烟胺注射剂型的上市。

发明内容

为解决上述一系列问题，本发明的目的在于提供一种临床上使用安全、起 效快，能解决肝胆疾病方面危急重病人用药的利胆药的注射剂型。经过多年的 研究，我们发明了注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂，这种剂型可静脉注射，或者 添加于大输液中进行静脉滴注，可在病人体内迅速起效，并减少了口服药在肝 脏方面的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度，我们发明的注射用羟甲 烟胺冻干粉针剂型生产上冷冻干燥在低温下进行，微生物的生长和酶的作用无法进 行，因此能保持原来的性状并且能更好的保持原料的稳定性，干燥后的物质疏松多孔， 呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。由于干燥在真空下进行， 氧气极少，因此原料不易被氧化变质，并且干燥能排除95-99％以上的水份，使干燥后 产品能长期保存而不致变质。本品采用冻干粉针剂型在保存和运输上均更方便，利于工 业化大生产和临床上的方便使用。

为了达到上述目的，本发明的注射用羟甲烟胺冻干粉针制剂含有作为活性成分的羟 甲烟胺和可药用辅料，其中羟甲烟胺在冻干粉针剂中的重量百分比为50-100％，优选 70-100％，更优选80-100％。其在制剂中的含量范围一般是100-1000mg；优选200-800mg； 可药用辅料可以是选自甘露醇、乳糖、明胶、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘 氨酸中的一种或几种，可药用辅料在冻干制剂中的重量百分比可以是0-50％，优选 0-30％，更优选0-20％。

本发明中，我们需要对处方进行优选，以保证产品的pH值在人体可接受 的范围之内。根据羟甲烟胺原料的性质：它的pH值在7.2左右，考虑到添加 不同的冻干的药用辅料，pH值可能会有变化，根据注射剂的pH值范围，我们 将pH值范围定在6～8，如果不在此范围内，可加0.1mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L 氢氧化钠溶液进行调节，以使溶液的pH值范围落在6～8之间。

根据试验本发明的制备工艺可能通过下列步骤：

(1)、称取占制剂总重量的50-100％羟甲烟胺，加入注射用水溶解，搅拌均匀；