[发明专利]含有二氢麦角隐亭A甲磺酸盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有甲磺酸二氢麦角隐亭A的药物组合物。 

背景技术

甲磺酸二氢麦角隐亭A，其化学名称为：9，10α-二氢-12’-羟基-2’-(1-甲基-乙基)-5’α-(2-甲基丙基)麦角曼-3’，6’，18-三酮甲磺酸盐。其结构式如下： 

已有文献报道，甲磺酸二氢麦角隐亭A可用于帕金森症，头痛和偏头痛，高泌乳素血症的基础治疗。并能改善由于神经功能退化、改变而造成的老年性痴呆和脑血管痴呆的各种综合症状。 

稳定性是药物组合物的一个重要方面。甲磺酸二氢麦角隐亭A是通过二氢麦角隐亭A碱和甲磺酸酸碱反应生成，从而来提高二氢麦角隐亭A碱的水溶性和其稳定性，使其更容易被人体吸收，生物利用度提高，疗效高，副作用少。但随着时间的推移，二氢麦角隐亭A甲磺酸盐受到光、热、湿或制剂中一些辅料的影响，甲磺酸二氢麦角隐亭A发生降解的机会将上升，降解产物包括二氢麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺、甲磺酸二氢麦角柯宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸二氢麦角隐亭B等，这些降解产物导致药物的安全性存在隐患。 

发明内容

本发明公开了一种稳定的含有甲磺酸二氢麦角隐亭A的固体药物组合物，通过控制组合物的pH值范围，有效减少药物的降解，提高药物的稳定性。 

本发明基于这样一个发现，即甲磺酸二氢麦角隐亭A的稳定性问题可以通过控制组合物pH在约5.5-7.0范围内得以解决，pH在6.0-7.0范围则更好，当pH在6.2-6.8范围内，药物稳定性最佳，在此范围内发生降解反应的可能性被降至最小。本发明所述的pH是指通过使 含甲磺酸二氢麦角隐亭A的固体组合物与去离子水生成浆液，当固体组合物在浆液中的浓度是20wt％时所测得的浆液的pH。 

发明人进行了一系列的探索，将不同pH的甲磺酸二氢麦角隐亭A固体组合物在40℃、75％RH(相对湿度)环境中放置6个月后，结果发现，当pH在5.5-7.0范围内，药物的杂质总量少于3wt％。当pH在6.0-7.0范围，药物的杂质总量1.5wt％。当pH在6.2-6.8范围内时，药物的杂质总量少于1.0wt％。因此，最优选的pH为6.2-6.8。 

本发明中所述的药学上可接受的载体是指惰性的制药中可接受的组合物中非活性成分，也称药用辅料，包括稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等。 

稀释剂优选微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇等中的一种或几种。 

崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种。 

润滑剂优选硬脂酸镁和/或滑石粉。 

试验发现，甲磺酸二氢麦角隐亭A固体组合物的pH可通过选择适当的药用辅料加以控制和调节。甲磺酸二氢麦角隐亭A是略酸性的，当呈饱和水溶液时，甲磺酸二氢麦角隐亭ApH约为4.5。因而使用pH惰性的赋形剂，即其对pH没有或几乎无影响，一般形成的药物组合物是非碱性的，因为其中的甲磺酸二氢麦角隐亭A基本上起到了自身调节剂的作用，但其自身调节作用很弱。pH惰性药用辅料中稀释剂优选微晶纤维素，一种含有二氢麦角隐亭A及微晶纤维素的药物组合物大致上呈现pH约为6。另外，崩解剂优选羧甲基淀粉钠。润滑剂优选硬脂酸镁。 

本发明技术还适合甲磺酸二氢麦角隐亭A和咖啡因复方药物组合物。同样地，可以通过控制pH使该复方制剂稳定性增强。 

甲磺酸二氢麦角隐亭A固体组合物还可通过添加pH调节剂调到所需的pH值。所述的pH调节剂优选枸橼酸、甲磺酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸氢钙、氧化镁或氧化钙。可根据组合物的实际pH值进行选择。 

本发明固体药物组合物优选的剂型为片剂或胶囊，所述片剂和胶囊可使用常规的制药设备生产，具体的制备方法可采用以下两种方法： 

其一、将主药与一定量的填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等混合均匀，进行中间体测定、压片(或填充胶囊)。 

其二、将主药与一定量的填充剂混合均匀，用粘和剂制粒，颗粒干燥，再加入崩解剂、助流剂、润滑剂混合均匀，进行中间体测定、压片(或填充胶囊)。 

具体实施方式

实施例1 

按每片处方中的组成： 

组分                    用量(每片) 

甲磺酸二氢麦角隐亭A     4.0mg 

无水咖啡因              40.0mg 

枸橼酸                  10.0mg