[发明专利]一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种稳定的头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸钠及其制备方法。

技术背景

头孢呋辛是属于第二代的高效、安全、广谱的半合成头孢菌素。自从英国Glaxo公司1975年开发上市以来，由于其对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛，尤其是用于治疗革兰氏阴性菌感染。

头孢呋辛由下式表征：

它是以钠盐通过静脉注射或肌肉注射给药。

头孢呋辛钠产品普遍存在稳定性差的问题，主要体现在颜色变化较快方面，而含量和杂质变化并不明显。其颜色变化快的问题，目前已引起越来越多的医生和生产厂家的高度重视。引起变化的原因有可能是残留的头孢呋辛引起，因为头孢呋辛在真空和5℃的条件下放置30天后变色明显。制备工艺中引入的杂质也有可能是造成头孢呋辛钠稳定性差(颜色变化快)的原因。国内有人研究了头孢呋辛钠的降解机理，认为在碱性环境下，β-内酰胺环和3位侧链易水解形成头孢菌素氨基化合物(头孢呋辛钠的氨解研究，中国热带医学2007年第7卷第10期，陈兆坤、胡昌勤、沈永嘉)。另外，现有技术所生产的头孢呋辛钠原料存在一个现象：头几天存放，其pH有一个突跃，即先升后降，再趋于平稳，相应地，其颜色也是前期变化快，后变化缓慢。头孢呋辛钠的这种不稳定性也引起了各方的重视。

目前制备符合药典要求的头孢呋辛钠的方法主要有以下4种：

1、头孢呋辛以水与丙酮的混合溶剂溶解，以活性炭脱色，脱色液中加入转钠剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠等进行沉淀结晶得到头孢呋辛钠。(国际专利号WO 2004/050663 A2，AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OFCEFUROXIME SODIUM，DESHPANDE，Pandurang，Balwant，et al.17 June 2004(17.06.2004))

2、头孢呋辛钠粗品在水中溶解，活性炭脱色，滴加丙酮、异丙醇等与水互溶的有机溶剂沉淀出头孢呋辛钠(CN 101054386A，蔡中文，李明川，杨军，2007年)。

3、头孢呋辛与乙腈形成溶剂化物再按1所述方法得到头孢呋辛钠(CN1861608A，头孢呋辛酸的结晶性溶剂化物，M·泽诺尼，A·G·卡塔尼奥，2006年)。

4、头孢呋辛与N、N‘-二苄基乙二胺成盐，在水、有机溶剂丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃等存在下，经钠型阳离子交换树脂或常规转钠剂得到头孢呋辛钠(CN 101157697A，头孢呋辛二苄基乙二胺盐及其制备方法及其应用，张黎辉，叶澄海，2007年)。

方法2对头孢呋辛钠的纯度要求比较高，因为头孢呋辛钠在水中去除杂质和脱色效果较差，目前极少采用。

方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等残留溶剂的风险。以此法制备头孢呋辛乙腈溶剂化物时需大量乙酸乙酯、二氯甲烷，并且这些有机溶剂需真空浓缩，然后用大量乙腈稀释，大规模工业化生产目前还没有采用这种方法。

方法4可取之处是制备的头孢呋辛钠中有关物质含量相对较低。但是由于树脂法转钠时，水在水-甲醇-丙酮溶剂体系中比例大于15％，头孢呋辛钠的收率明显偏低，大规模工业化生产不具备成本优势，而且该法工艺较为繁琐。

方法1是目前绝大多数厂家生产头孢呋辛钠的方法。该法路线简洁，收率较高，生产成本最低。但是目前普遍的问题是制得的头孢呋辛钠稳定性(主要是颜色方面)不尽人意。

另外，现有技术中有机溶剂均选用丙酮，单一丙酮对头孢呋辛溶解效果仍不理想，有的就加助溶剂异丙醇、乙腈，但仍不理想，水和丙酮用量大，总溶剂量和水量大造成后处理难度大，成本高。而且，现有技术所生产的头孢呋辛钠原料存在一个现象：头几天存放，其pH有一个突跃，即先升后降，再趋于平稳，相应地，其颜色也是前期变化快，后变化缓慢。头孢呋辛钠的这种不稳定性引起了各方的重视。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种稳定的头孢呋辛钠，它的色泽稳定性好。

本发明的又一个目的是提供一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，它残留溶剂极少，产品色泽好且稳定性好，收率高，减少了水及总溶剂用量，有利干生产，降低成本。

本发明的技术解决方案是：

一、本发明的一种稳定的头孢呋辛钠，其成分是：

(a)头孢呋辛钠；